Li-Fraumeni heilkenni, eða LFS, er erfðafræðilegt ástand sem gerir einstaklingum kleift að kynna sér ýmsar mismunandi krabbamein. Fólk með LFS þróar oft þessi krabbamein fyrr í lífinu en það er dæmigert hjá almenningi. Það getur einnig verið meiri hætta á seinni eða síðari krabbameini í vinnuumhverfi.
Heilkenni var fyrst viðurkennt í nokkrum fjölskyldum sem þróuðu fjölbreytt úrval af mismunandi krabbameinum, einkum sarkmeinum, snemma í lífinu.
Að auki virtust fjölskyldumeðlimir líklegri til að þróa margar, nýjar og mismunandi krabbamein á ævi sinni. Frederick Li og Joseph Fraumeni, Jr, voru læknar sem tilkynntu fyrst um þessar niðurstöður árið 1969, og það er hvernig LFS fékk nafn sitt.
Af hverju er meiri hætta á krabbameini?
Fólk með Li-Fraumeni heilkenni er með meiri hættu á krabbameini vegna þess að þeir hafa erft það sem þekkt er sem stökkbreyting í germline í mikilvægu geni sem heitir TP53.
Breyting á germline er erfðafræðileg breyting sem hefur átt sér stað í kímlínur foreldra viðkomandi einstaklingsins, þ.e. stökkbreyting kemur upphaflega fram í frumunum í eggjastokkum eða eistum sem gefa til kynna egg og sæði. Breytingar í þessum frumum eru eina tegundin af stökkbreytingum sem hægt er að fara beint til afkvæma á þeim tíma sem getnað er þegar egg og sæði myndast til að mynda zygote. Þannig breytist germline stökkbreytingar á hverjum klefi í líkama hins nýja afkvæma; Hins vegar koma sumar stökkbreytingar einhvers staðar fram hjá einstaklingi einhvern tímann eftir getnað, eða mikið, mun síðar, og þau hafa áhrif á breytilega fjölda frumna í líkamanum.
Helstu bakteríubreytingar í fjölskyldum með LFS eru þau sem hafa áhrif á virkni TP53 gensins. Í heimi krabbameinsrannsókna er TP53 genið svo mikilvægt að það hafi verið kallað "forráðamaður erfðafræðinnar."
TP53 er æxlislækkandi gen - það er, það er gen sem verndar frumu úr einu skrefi á leiðinni til krabbameins.
Þegar þetta gen breyst þannig að það virkar ekki eins og það er ætlað, eða þannig að virkni hennar er mjög minni, getur fruman þróast í krabbamein, oft í sambandi við aðrar erfðabreytingar. Prófun á TP53 germline stökkbreytingum var fyrst þróuð árið 1990 þegar tengslin milli p53 og LFS voru staðfest. Síðan þá hafa næstum 250 stökkbreytingar um TP53 genið verið greind.
Breyting í öðru geni, hCHK2, hefur einnig verið tengd við LFS, en mikilvægi hennar er óljós. HCHK2 genið er æxlisbælingar gen sem er virkjað til að bregðast við DNA skemmdum. Aðeins lítill fjöldi fjölskyldna bera þessa stökkbreytingu, og þeir sem hafa áhrif á hafa svipaða fjölda illkynja sjúkdóma og þeirra sem eru með TP53 stökkbreytingar.
Hversu hátt er áhættan?
Það hefur verið áætlað að yfirleitt hafi einstaklingur með LFS 50 prósent möguleika á að þróa krabbamein á aldrinum 40 og eins og 90 prósent líkur á 60 ára aldri. Ef þú ert með LFS er einstaklingur áhætta þín að hluta til háð hvort sem þú ert karl eða kona, þar sem konur eru yfirleitt með meiri áhættu en karlar.
Ef þú lítur á lífstíðaráhættu krabbameins hjá körlum og konum með LFS á aldrinum 50 ára, þá er hættan á krabbameini að brjóta niður sem hér segir: 93 prósent kvenna og 68 prósent karla.
Ef þau þróa krabbamein, hafa konur einnig tilhneigingu til að þróa krabbamein á fyrri aldri: 29 ára að meðaltali, miðað við 40 ára aldur hjá körlum.
Hærri áhætta hjá konum er aðallega vegna brjóstakrabbameins í upphafi, samkvæmt rannsókn Mai og samstarfsfólks. Þessir vísindamenn komust einnig að því að meðal kvenna sem voru jákvæðir fyrir TP53 stökkbreytingar, var brjóstakrabbamein langstærsti illkynja sjúkdómurinn. Uppsöfnuð brjóstakrabbameinatíðni var um 85 prósent eftir 60 ára aldur. Sama rannsókn brást brjóstakrabbameinsáhætta verulega á 20 ára konu og staðfestir að brjóstakrabbameinsskoðun, sem hefst 20 ára, er góð æfing hjá konum með LFS.
Þessi áhætta fyrir TP53 stökkbreytingar er sambærileg við það sem sást hjá konum með stökkbreytingar á bakteríum í BRCA1 og BRCA2. Þessar genir stóðu fram á við vinsælar skýrslur um erfðaprófanir á BRCA1 / 2 stökkbreytingum og fyrirbyggjandi mastectomies (af orðstírum eins og Angelina Jolie).
Hverjir eru kjarnaörkanir sem taka þátt?
Allir krabbamein geta þróast hjá hverjum einstakling hvenær sem er. Hins vegar er vitað að fólk með LFS hefur snemma krabbameinsgreiningar og miklar ævilangar áhættu á nokkrum "kjarna" tegundum krabbameins, þar á meðal eftirfarandi:
- Osteosarcoma -algengasta tegund krabbameins sem byrjar í beinum
- Sjúkdómar í mjúkvefjum- tegund krabbameins sem þróast úr ákveðnum vefjum, eins og fitu, vöðva, taugar, trefjavef, æðar eða djúpur húðvefur
- Brjóstakrabbamein í upphafi
- Hjartaæxli
- Kyrningahvítblæði - krabbamein í blóðmyndandi frumum
- Barksterabólga í nýrnahettum - krabbamein í nýrnahettum, sem er ytri lag nýrnahettna. Bjúgarnir liggja ofan á nýrum og gegna mikilvægu hlutverki í ýmsum hormónastarfsemi.
Í rannsókn 1997 af Kleihues var algengasta sarkmein í lifrarkvilla, osteosarkóm, sem samsvarar 12,6 prósentum tilfella, fylgt eftir af heilaæxlum (12 prósentum) og mjúkvefssarkmeinum (11,6 prósent). Af súkrónum í mjúkvefjum eru rhabdomyosarcomas (RMS) oftast greind. Aðrar færri tíð sarkmeinar sem greint hefur verið frá eru þvagfrumnafæðasegarek (sem ekki er lengur talið vera sönn eining), óhefðbundnar fibroxanthomas, leiomyosarcoma, sveppasýkingar, sveiflukenndar sarcomar og ógleði slegæðar sarcoma. Blóðmyndandi æxli eða blóðkorn (svo sem bráð eitilfrumuhvítblæði og eitilfrumukrabbamein Hodgkins) og nýrnahettubarkaræxla áttu sér stað við tíðni 4,2 og 3,6 prósent í sömu röð.
Eins og fleiri fjölskyldur með erfðabreytingar sem eru dæmigerðar fyrir lífsgæði hafa verið skilgreindir, hafa margir fleiri krabbamein verið kynntar.
LFS krabbameinssviðið hefur stækkað til að fela í sér sortuæxli, lungum, meltingarvegi, skjaldkirtli, eggjastokkum og öðrum krabbameinum.
Byggt á hefðbundnum mati er áhættan á því að þróa mjúkvefssarkóm og heila krabbamein virðast mest í æsku, en hætta á beinþurrkum getur verið hæst á unglingsárum og hættan á brjóstakrabbameini kvenna eykst verulega í kringum 20 ára aldur og heldur áfram í eldri fullorðinsárum. Þessar tölfræðilegar upplýsingar eru þó breytilegir, þar sem aðferðir við að prófa krabbameinsvaldandi gena hafa verið að þróast.
Hvernig er Li-Fraumeni heilkenni skilgreint?
Það eru mismunandi forsendur og skilgreiningar fyrir þetta heilkenni. Sumir eru meira innifalið en aðrir. Classic LFS er mest takmarkandi skilgreining, þar sem hún krefst greiningu sarkmeins fyrir 45 ára aldur, en síðari skilgreiningar, svo sem Chompret viðmiðin, reyndu að brjóta saman í þróun vísindalegrar þekkingar um æxlisgerð og aldur við greiningu.
Classic LFS viðmiðanir:
- Þú ert greindur með sarkmeini (krabbameinsgerð sem inniheldur frumur í vöðva / beinagrind / liðum / fituuppruni) fyrir 45 ára aldur og
- Fyrsta gráðu ættingja (foreldri, systkini eða barn) með hvaða krabbamein sem er greindur fyrir 45 ára aldur og
- Annar fyrsti eða annar gráðu ættingi (felur í sér frænku, frændur og fleira) með hvaða krabbamein sem er greindur fyrir 45 ára aldur eða sarkmein greind á hvaða aldri sem er.
Li-Fraumeni-eins (LFL) viðmiðanir:
- LFL viðmiðanirnar breiða út víðtækan net til að innihalda aðrar tegundir krabbameins og innihalda nokkrar ættingjar sem greindust eftir 45 ára aldur og það eru tvær mismunandi skilgreiningar í notkun:
- Berkjaskýring: Þú ert greindur með krabbameini í krabbameini eða barkakýli, heilaæxli eða nýrnahettubólgu sem greindist fyrir 45 ára aldur og fyrsta eða annar gráðu ættingja með einkennandi krabbameini í lungum (sarkmein, brjóstakrabbamein, heilaæxli, barkstera krabbamein eða hvítblæði) á öllum aldri og fyrsta eða annarri gráðu miðað við krabbamein fyrir 60 ára aldur.
- Eels skilgreining: Þú ert með 2 fyrstu eða annar gráðu ættingja með illkynja sjúkdóma sem tengjast Li-Fraumeni (sarkmein, brjóstakrabbamein, heilaæxli, hvítblæði, æxli í nýrnahettum, sortuæxli, krabbameini í blöðruhálskirtli, krabbamein í brisi) á hvaða aldri sem er.
Chompret viðmiðanir:
- Þú ert með æxli í Li-Fraumeni æxliskerfinu (mjúkvefssarkmeini, beinmergssjúkdómur, krabbamein í tíðahvörf, krabbamein í heilaæxli, nýrnahettubarkaræxli, hvítblæði eða berkjubólgu í lungum) fyrir 46 ára aldur og að minnsta kosti eitt fyrsta eða annað gráðu ættingja með Li-Fraumeni æxli (nema brjóstakrabbamein, ef þú ert með krabbamein í brjósti) fyrir 56 ára aldur eða með mörgum æxlum eða
- Þú ert með margar æxli (að undanskildum mörgum æxlum í brjósti), þar af 2 tilheyra Li-Fraumeni æxlisspektrum og fyrsti sem átti sér stað fyrir 46 ára aldur eða
- Þú ert greindur með nýrnahettubólgu eða æxli í bláæðum, án tillits til fjölskyldusögu.
Samkvæmt endurskoðun LFS af Schneider og samstarfsfólki, hafa að minnsta kosti 70 prósent einstaklingar greind klínískt (það er með því að nota skilgreiningar eins og þau hér að ofan) að hafa greinanlegan skaðleg germline stökkbreytingu í TP53 æxlisbælingar geninu.
Stjórnun krabbameins
Ef einstaklingur með krabbamein í lifur þróar krabbamein er mælt með reglubundinni krabbameinsmeðferð, að undanskildum brjóstakrabbameini þar sem mastectomy, frekar en lumpectomy, er mælt með til að draga úr hættu á öðru brjóstakrabbameini og einnig til að forðast geislameðferð.
Þeir sem eru með lyfleysu eru ráðlagt að forðast geislameðferð þegar mögulegt er til að takmarka hættuna á illkynja sjúkdómum af völdum geislunar. Hins vegar, þegar geislun er talin læknisfræðilega nauðsynleg til að bæta líkurnar á að lifa af tiltekinni illkynja sjúkdómi, má nota það eftir því sem læknirinn og sjúklingurinn hyggst meta.
Skoðun og eftirlit
Það hefur verið vaxandi kalla á sérfræðinga til að mynda samstöðu um hvernig fjölskyldur með FLS ættu að vera skimaðir og annast. Því miður, meðan vísindin þróast hratt, er engin slík samstaða ennþá á öllum sviðum.
Tíðni skaðlegra TP53 stökkbreytinga hjá almenningi er óþekkt og hið sanna tíðni FLS er óþekkt. Áætlanir eru breytilegir milli 1 af 5.000 og 1 af 20.000. Eins og fleiri fjölskyldur gangast undir TP53 próf, getur sannur algengi LFS orðið skýrari.
Að takast á við brjóstakrabbamein
Í Bandaríkjunum mæla með leiðbeiningum um alhliða krabbameinsnet (NCCN) árlega brjóstastarfsemi fyrir aldrinum 20-29 ára og árleg MRI og brjóstamyndatöku frá 30 til 75 ára. Í Ástralíu mæli með innlendum leiðbeiningum að tvíhliða mastectomy ætti að vera í boði, annars er mælt með árlega brjóstastarfsemi frá 20 til 50 ára. Schon og samstarfsmenn mæla með að hugsanlegur áhætta til að draga úr tvíhliða mastectomy eða brjóstagjöf ætti að íhuga hjá konum án krabbameins með stökkbreytingu í TP53 geninu.
NCCN tilmæli
Byggt á niðurstöðum þess að áhætta brjóstakrabbameins eykst verulega eftir síðasta áratug hefur verið mælt með því að tvíhliða mastectomy ætti að teljast frá 20 ára aldri. Árleg brjóstakrabbamein hætta talsvert á aldrinum 40-45 ára og minnkar síðan þannig að tvíhliða mastectomy er Líklegri til að njóta góðs af konum yfir 60 ár.
- Brjóstvottur, frá og með 18 ára aldri, með reglubundnu, samkvæmri brjóstpróf.
- Klínískt brjóst próf, á 6-12 mánaða fresti, frá og með 20 ára aldri
- Aldur 20-29 ára, árleg brjóstastarfsemi skimun með andstæðum
- Aldur 30-75 ára, árleg brjóst MRI skimun með andstæða og mammogramme með tilliti til Tomosynthesis
- Aldur> 75 ára, ætti að taka tillit til stjórnenda á einstökum grundvelli.
- Fyrir konur með TP53 stökkbreytingu, sem eru meðhöndlaðar fyrir brjóstakrabbamein, og sem hafa ekki átt tvíhliða mastectomy, skal skimun með árlegri brjóstastarfsemi og brjóstamyndatöku halda áfram eins og lýst er hér að framan.
- Þegar fjallað er um möguleika á áhættumarkandi mastectomy ætti að vera ráð fyrir verndarstigi, aldursspecifikum krabbameinsáhættu, endurreisnarvalkostum og samkeppnisáhættu annarra krabbameins. Sálrænt, félagslegt og lífsgæði þættir sem fara í áhættu-minnkun mastectomy ætti að vera með í slíkum umræðum.
Að takast á við aðra hættu á krabbameini
NCCN tilmæli
- Alhliða líkamlegt próf, þ.mt taugaskoðun með mikilli vísitölu um grunur um sjaldgæft krabbamein og annað illkynja sjúkdóm hjá krabbameinsmönnum á 6-12 mánaða fresti.
- Ristilspeglun og efri skurðaðgerð á 2-5 ára fresti frá og með 25 ára aldri eða 5 árum fyrir fyrstu þekktu ristilkrabbamein í fjölskyldunni (hvort sem kemur fyrst).
- Árleg húðsjúkdómaskoðun frá 18 ára aldri.
- Árleg heildarlíffæri
- Heilbrigðiseiginleikar í heilanum geta verið gerðar sem hluti af heildarheilbrigðisrannsókninni eða sem sérstakt próf.
Önnur eyðublöð skimunar og eftirlits
Það var tilraunafræðileg rannsókn á jákvæðum losunartómum (FDG-PET) / CT skannar hjá fullorðnum með LFS sem komu í ljós æxli hjá þremur af 15 einstaklingum. Þessar PET-CT skannar, þótt mikill til að finna ákveðnar æxli, auki einnig geislavarnir í hvert skipti sem þeir eru búnir. Þess vegna var þessi skönnunaraðferð stöðvuð og hefur verið breytt í heildarlíffræðilegan heiladingli fyrir fullorðna með TP53 skaðlegar afbrigði.
Nokkrir rannsóknarhópar hafa byrjað að nota ákaflega skimunaráætlun, þar með talið hröð heildarlínuræxli, heilahimnubólga, rannsóknir á ómskoðun í kviðarholi og rannsóknir á nýrnahettum í nýrnahettum. Þessi tegund af eftirlitsáætlun getur bætt lifun fólks með áhættuþætti með því að greina æxli áður en það eru einhver einkenni, en fleiri rannsóknir eru nauðsynlegar til að sýna fram á að slíkar aðgerðir virka hjá fullorðnum og börnum með LFS.
Einstaklingar með LFS hafa verið spurðir um viðhorf þeirra til krabbameins eftirlits og flestir virðast trúa á gildi eftirlits til að greina æxli á frumstigi. Þeir tilkynndu einnig tilfinningu um stjórn og öryggi í tengslum við þátttöku í reglulegu eftirlitsáætlun
Próf börn fyrir TP53 stökkbreytingar
Það er mögulegt að prófa börn og unglinga fyrir einkenni stökkbreytinga á vinnuumhverfi, en áhyggjur hafa verið gerðar um hugsanlega áhættu, ávinning og takmarkanir á því að gera það, þ.mt skortur á sannað eftirliti eða forvarnir og áhyggjur af stigmatization og mismunun.
Mælt er með því að prófa einstaklinga yngri en 18 ára fyrir TP53 sjúkdómsvaldandi afbrigði að vera gerð innan áætlunar sem veitir bæði fyrirframprófanir og eftirprófanir og ráðgjöf.
> Heimildir:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL, o.fl. Grunngildi eftirlit með Li-Fraumeni heilkenni með því að nota allan líkamann segulómun: meta-greining [birt á netinu 3. ágúst 2017]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni heilkenni. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon og Marc Tischkowitz. Klínísk áhrif af stökkbreytingum á germline í brjóstakrabbameini: TP53. Brjóstakrabbamein. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Best AF, Peters JA, o.fl. Áhætta fyrstu og síðari krabbameins meðal TP53 stökkbreytinga í NCI LFS hópnum. Krabbamein . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> Viðmiðunarreglur um klínísk verklag við krabbamein í klínískum rannsóknum 1.2018 - 3. október 2017: Erfðafræðileg / fjölskyldan hátt áhættumat: brjóst og eggjastokkum. NCCN leiðbeiningar um klínískar leiðbeiningar: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. 2009 útgáfa af Chompret viðmiðunum fyrir Li Fraumeni heilkenni . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.