Ónæmiskerfin okkar eru sönn undur - þau halda okkar bakteríum í þörmum undir stjórn; Þeir berjast af barrage of invading vírusa, og þeir eyða með góðum árangri flest krabbamein við upphaf löngu áður en þau verða vandamál. Mikilvægar uppgötvanir á sviði ónæmismeðferðar síðustu 20 árin hafa leitt til verulegs nýrrar þróunar á meðferðum sem auka enn frekar virkni ónæmiskerfisins.
Þróun ónæmismeðferðar
Áður en farið er yfir ónæmisaðgerðir fyrir krabbamein í blöðruhálskirtli, athugaðu að það hefur verið margar rangar byrjar og ótímabærar yfirlýsingar um sigur á leiðinni til árangursríkt ónæmislyfja. Til dæmis samþykkti FDA interleukin 2 fyrir sortuæxli fyrir 20 árum. Þrátt fyrir aðeins 10 prósent svörunarhlutfall og alvarlega eitruð áhrif gaf Interleukin 2 vinkonu vonarinnar á þeim tíma þegar meinvörpum með sortuæxli var algerlega vonlaust og óviðunandi. Lyfið var lítill en vonandi hvatning til framtíðar, árangursríkari, meðferð.
Nú heyrum við dramatískum breytingum á sviði æxlismeðferðar. Til dæmis, nýlega sagði fjölmiðlar okkur að búa sig undir endanlega forseta Jimmy Carter, brjóstakrabbamein hans hafði breiðst út í heilann. Þá virðist augljós kraftaverk - nýtt ónæmislyf lyf - hafði gert hann krabbameinlaus. Fölsuð fréttir? Alls ekki. Nútíma ónæmismeðferð getur snúið vonlausum tilvikum til úrbóta.
Hvernig hefur róttækan árangur náðst? Það hefur verið gríðarlega dýpkun í skilningi okkar á innri starfsemi ónæmiskerfisins. Í einföldu skyni vitum við nú að ónæmiskerfið samanstendur af þremur helstu þáttum:
- Regulatory frumur, sem kallast TRegs, halda ofvirkni ónæmiskerfisins frá því að losna við það.
- Killer-T frumur ráðast á krabbameinsfrumur og drepa þá.
- Dendritic frumur vinna sem detector frumur, ferreting út og finna krabbamein og síðan beina ónæmiskerfinu svo það veit hvaða frumur að eyðileggja. Dendritic frumur, eftir að þeir uppgötva krabbamein, leiðbeina morðingjafrumum til að "heima inn" og ráðast á krabbamein.
Provenge fyrir blöðruhálskirtli
Blöðruhálskirtilskrabbamein var tiltölulega snemma þátttakandi í ónæmiskerfinu þegar Provenge var samþykkt af FDA árið 2010. FDA samþykki byggðist á niðurstöðum slembaðrar, tvíblindrar samanburðarrannsóknar með lyfleysu sem benti til þess að Provenge bætti lífslíkur fyrir karlar með langt gengið krabbamein í blöðruhálskirtli um 22,5%.
Provenge vinnur með nýstárlegri aðferð sem eykur dendritic frumu virkni. Eins og fram hefur komið eru dendritic frumurnar "blóðhimnur" ónæmiskerfisins, geta slegið út og fundið krabbameinsfrumur. Provenge ferlið byggir á útdrætti blóðs með hvítfrumnafæð til að fjarlægja dendritic frumur. Þessar frumur eru síðan meðhöndlaðir í rannsóknarstofunni, sem gerir þeim kleift að þekkja próteatasýrufosfatasa (PAP) -a sameiginlega sameindareiginleika sem staðsett er á yfirborði krabbameinsfrumna í blöðruhálskirtli. Þegar virkjað er, eru dendritic frumurnar gefnir aftur inn í blóð sjúklingsins þar sem þeir örva T-frumana sem drepa morð til að auðkenna og ráðast á krabbameinsfrumurnar, þar sem þau hafa verið fær um að bera kennsl á PAP yfirborðið og nota það sem skotmark.
Provenge gæti talist fullkominn í persónulega krabbameinsmeðferð vegna þess að dendritic frumur eru síaðir frá blóð hvers sjúklinga, aukið í rannsóknarstofu til að ráðast á krabbamein í blöðruhálskirtli og síðan endurfæddur aftur í sama sjúkling. Eins spennandi og þessi tækni hljómar kann það að koma á óvart að heyra að læknar og sjúklingar hafi aðeins hægt að hlýja hugmyndinni um notkun Provenge. Þessi slasandi viðhorf til að samþykkja Provenge var óvænt þegar Provenge kom fyrst á markaðinn með tilliti til vinsælda margra ónæmisbælandi meðferða eins og Graviola, Shiitake sveppir, Pau de Arco og Essiac te.
Afhverju ætti það að vera hika við að nota FDA sem hefur samþykkt ónæmiskerfið?
Gagnrýni
Gagnrýnendur bentu á að Provenge sé dýrt og að meðaltal viðtakandinn býr aðeins til viðbótar í þrjá eða fjóra mánuði. Hins vegar er í röngum forsendum í hinum raunverulega heimi krabbameinsmeðferðar (ekki heim klínískra rannsókna). Karlar sem taka þátt í klínískum rannsóknum eru ekki dæmigerðir fyrir dæmigerðar krabbamein í blöðruhálskirtli sem fá FDA samþykktar meðferðir. Almennt, karlar í klínískum rannsóknum hafa miklu flóknari sjúkdóma. Þetta er vegna þess að sjúklingar seinka inn í klíníska rannsókn fyrr en eftir að stöðluðu meðferðin mistekst.
Því hefur tilhneiging karla í klínískri rannsókn verið tiltölulega stutt, óháð því hvaða meðferð er gefin. Engu að síður skulu öll lyf sem sannað eru að lengja lifun við þessar óhagstæðar aðstæður vera afleiðing. Þess vegna fá lyf sem sýna framlengingu lifunar FDA samþykki. Aðalatriðið er að lyfið muni sýna betri árangur þegar það er notað til að meðhöndla menn á fyrri stigum.
Meðferð á mismunandi stigum
Forsendur þess að Provenge hafi stærri áhrif þegar það er notað til að meðhöndla krabbamein í blöðruhálskirtli á fyrrverandi stigi var rannsakað með endurgreiningu á upprunalegu gögnum sem leiddu til fyrstu staðfestingar Provenge af FDA. Endurgreiningin sýndi að karlar með snemma stigs sjúkdóm höfðu örugglega miklu meiri lifunarlengd. Reyndar varð magn af lengingu lifunar smám saman stærri þegar Provenge var byrjað fyrr.
Í þessari endurskilgreiningu voru fjórir hópar karla, flokkaðar eftir mismunandi PSA stigum við upphaf Provenge meðferð, metin: karlar með PSA stig undir 22, karlar með PSA á bilinu 22 til 50, karlar með PSA á milli 50 og 134 og karlar með PSA meiri en 134.
Í töflunni hér á eftir er fjallað um lifun karla sem fengu Provenge, samanborið við karla sem fengu lyfleysu, skipt í þrep PSA við upphaf Provenge. Nettó lifunarmunurinn (í mánuði) milli Provenge og lyfleysu er skráð síðast.
PSA stigi | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Fjöldi sjúklinga | 128 | 128 | 128 | 128 |
Pro venge | 41.3 | 27,1 | 20.4 | 18.4 |
Pla cebo | 28,3 | 20.1 | 15,0 | 15.6 |
Survival Difference | 13,0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Eins og í töflunni er sýnt fram á að lifunartilvik hjá öllum Provenge-meðhöndluðum hópunum væru í samanburði við lyfleysuhópa. Hins vegar var magnið af lifunarlifun mest hjá körlum sem byrjaði Provenge þegar PSA var lægst. Karlar sem byrjuðu Provenge þegar PSA þeirra var undir 22 ára aldri lifði 13 mánuðum lengur en karlar á svipuðum stigum sem fengu lyfleysu. Karlar á mjög háþróaður stigum, með PSA stig yfir 134, lifðu aðeins nokkrum mánuðum lengur en karlarnar sem fengu lyfleysu.
Umsókn
Naysayers spurning um áhrif Provenge er af annarri ástæðu. Flestar tegundir af árangursríkri blöðruhálskirtilsmeðferð, svo sem hormónameðferð og krabbameinslyfjameðferð, stuðla að lækkun á PSA stigum. En með Provenge er þetta venjulega ekki raunin. Fólk furða því, hvernig má Provenge lengja lifun?
Þeir gleyma því að skilvirkni staðlaðra krabbameinslyfja í blöðruhálskirtli, svo sem krabbameinslyfjameðferð og hormónablogg, er aðeins viðvarandi með stöðugri notkun. Þegar meðferð er hætt hættir krabbameinsáhrifum og krabbamein heldur áfram að vaxa.
Ónæmiskerfið, hins vegar, þegar virkjað, hefur viðvarandi áframhaldandi áhrif. Þess vegna, jafnvel þótt Provenge veldur aðeins lágmarkshömlun í framvindu sjúkdóms, þar sem áhrifin eru samfelld er uppsöfnuð áhrif á eftir lifun sjúklings. Og því lengur sem maður lifir, því meiri magn af ávinningi.
Fylgjast með krabbameinsvaldandi áhrifum
Byggt á gögnum sem fram koma í töflunni hér að framan, lýkur einhver rökrétt að Provenge ætti að hefja strax hjá einhverjum sem hefur verið greindur með klínískt marktæk krabbamein í blöðruhálskirtli . Því miður eru tryggingafélög aðeins með Provenge meðferð eftir að karlar þróa hormón (Lupron) viðnám og krabbamein meinvörp. Þar sem í flestum tilfellum kemur fram hormónviðnám fyrir meinvörpum, skulu karlar með endurtekin krabbamein í blöðruhálskirtli sem stjórna PSA með Lupron vera á leiðinni til hækkun á PSA. Hormónviðnám er skilgreind sem hækkun á PSA meðan á Lupron eða einhverju Lupron-lyfi stendur.
Við fyrstu vísbendingu um að PSA byrjar að rísa, menn ættu að hefja kröftuglega leit að meinvörpum. Núna eru PET skannar besta leiðin til að finna meinvörp þegar PSA er enn á tiltölulega lítið svið, segjum undir tveimur. Það eru margs konar gerðir af PET skannum sem hægt er að íhuga að nota: F18 beinskannanir, Axumin, C11 acetat, C11 kólín eða Gallium68 PSMA. Ef þessar skannar mistekst að greina smitastillandi sjúkdóm í upphafi, ættu þeir að endurtaka það að minnsta kosti á sex mánaða fresti þar til sjúkdómurinn með meinvörpum er staðsettur og síðan skal hefja Provenge strax.
Annar tegund ónæmismeðferðar
Undanfarin 30 ár hafa margar tilraunir til að virkja ónæmiskerfið mistekist. Við erum að byrja að læra að þessi mistök eru vegna ofvirkni ónæmiskerfisins. Hvenær sem líkaminn býr til nýjan ónæmiskerfið, örvar virkni sjálfsreglunnar til að kúga á óþolandi ónæmissvörun. Þetta er til að koma í veg fyrir þróun eyðileggjandi ónæmissjúkdóma eins og úlfa, iktsýki eða fjölblöðru.
Nú hafa vísindamenn lært að krabbameinsfrumur nýta þessa reglulegu hluti ónæmiskerfisins með því að framleiða ónæmisbælandi hormón. Þessar hormón hvetja ónæmiskerfið til að sofa, þannig að leyfa krabbameinsfrumum að fjölga með því að halda morðingja T frumunum í skefjum. Eftirlitsmyndin, Treg frumurnar, eru í vissum skilningi "rænt" og notuð sem skjöldur til að draga úr krabbameinsvaldandi ónæmiskerfinu. Þessi vanhæfni ónæmiskerfisins til að ráðast á krabbamein er ekki vegna ónæmissveppleika; frekar, það er ónæmiskerfi vegna aukinnar regluvirkni sem krabbameinsfrumur frumna. Með þessari nýju skilningi hafa sérstakar lyfjafræðilegar miðlar verið hannaðar til að bæta upp þetta vandamál.
Yervoy er svo lyf, eitt sem er FDA samþykkt til meðferðar við sortuæxli. Yervoy virkar með því að hindra CTLA-4, reglur "rofi" á yfirborði Treg frumna. Þegar þessi rofi er "á" er regluvirkni aukin og ónæmiskerfið er bælað. Þegar Yervoy skiptir CTLA-4 "burt", hamlar virkni Treg frumna bælingu og nettóáhrifin er aukin ónæmiskerfisvirkni.
Upphafleg rannsóknir sem meta Yervoy hjá körlum með krabbamein í blöðruhálskirtli sýna loforð, sérstaklega þegar þau eru gefin saman við geislun (sjá hér að neðan). Hins vegar bendir nýlegri rannsóknir á að önnur lyf sem kallast Keytruda geta haft áhrif á lyfið.
Keytruda lokar öðrum reglubreytingum sem kallast PD-1. Forkeppni rannsóknir á krabbameini í blöðruhálskirtli benda til þess að Keytruda geti valdið meiri krabbameinsáhrifum en Yervoy og valdið færri aukaverkunum til að ræsast. Ef þessar fyrstu niðurstöður með Keytruda eru staðfestar, gæti samhliða meðferð með Keytruda plus Provenge verið góð leið til að auka enn frekar krabbameinsvirkni ónæmiskerfisins.
The Abscopal Áhrif
Geislun, sem beinist að meinvörpum, sem greint er frá með skönnun, er önnur hugsanleg leið til að örva ónæmiskerfið í gegnum ferli sem kallast abscopal áhrif. Þegar geislameðferð skemmir æxlisfrumna, nær frumurnar í ónæmiskerfinu nálgast deyjandi æxluna og fjarlægja það sem eftir er af frumuvefnum. Afleiðusamsetningin samanstendur af því að ónæmisfrumur eru fyrst að auðkenna æxlissértækar sameindir á deyjandi æxlisfrumur og síðan að veiða niður krabbameinsfrumur í öðrum hlutum líkamans með því að nota sömu æxlissértækar sameindir og markmið.
Það eru nokkrir aðlaðandi þættir sem geislavirknistillandi ónæmiskerfi:
- Þegar gefin eru valkvætt og kunnátta eru í meginatriðum engar aukaverkanir.
- Meðferðin tekur til allra trygginga.
- Geislunin er yfirleitt öflugur nóg til að útrýma æxlinu sem er miðað.
- Það er auðvelt að sameina staðbundna geislun með Provenge, Keytruda eða báðum.
Orð frá
Skilningur okkar á ónæmismeðferð við krabbameini í blöðruhálskirtli gengur fljótt en er enn í fæðingu. Jafnvel svo er spennandi að átta sig á því að við höfum nú þegar nokkur skilvirk verkfæri til ráðstöfunar. Áskorunin áfram er að læra hvernig hægt er að nýta nýju verkfærinar með bestu hætti, hvort sem þau eru sjálf eða í sambandi við hvert annað. Haltu áfram samtali við lækninn um ónæmisaðgerðir til að ákvarða hvort þau séu rétt fyrir þig.
> Heimildir:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: Autologous frumueyðandi lyfjameðferð við krabbameinsvaldandi krabbameinsvaldandi krabbameini." Í lyfjameðferð á blöðruhálskirtilskrabbameini , bls. 321-328. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles H. Redfern o.fl. "Sipuleucel-T ónæmismeðferð við krabbameinsvaldandi krabbameini í blöðruhálskirtli." New England Journal of Medicine 363, nr. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube og Suzanne L. Topalian. "Antagonists af PD-1 og PD-L1 í krabbameinsmeðferð." Í málstofum í krabbameini , vol. 42, nr. 4, bls. 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti og Alessandro Sciarra. "Yfirlit um ónæmismeðferð við krabbameini í blöðruhálskirtli." Krabbamein 8, nr. 7 (2016): 64.