Líkaminn þinn hefur mismunandi tegundir hvítra blóðkorna. Eitt tag, eitilfrumur , kemur í tveimur helstu gerðum: B-fruman og T-fruman. Hér, í tengslum við krabbameinsmeðferð, erum við fyrst og fremst áhyggjur af þeirri tegund, T-frumunni.
Svo, hvað er bakteríudrepandi mótefnaviðtaka (CAR) T-frumur meðferð? Í stuttu máli, það er framúrskarandi meðferð sem forritar erfðafræðilega eigin T-frumur til að vera betra að þekkja og ráðast á krabbamein innan.
Það er eitt af mörgum tegundum ónæmissjúkdóma sem verið er að kanna. Ef þú hefur áhuga á líftækni á bak við þessa tegund af meðferð, er nánari útskýring á því hvernig CAR T-frumur meðferðin býður upp á það sjónarmið.
Hér er áherslan lögð á þessar "lifandi meðferðir" og aðrar svipaðar meðferðir sem vinna með T-frumum - "ónæmiskerfi hermanna" líkamans til að berjast gegn krabbameini með því að þekkja og ráðast á æxlisfrumur. Sum krabbameinsmeðferðir sem nota T-frumur líkama þinnar hafa þegar verið samþykktar og aðrir búast við að fylgja mjög fljótlega.
Paving the Way Með Ónæmis-Byggt Meðferðir
Tinkering með ónæmiskerfi líkamans til að reyna að berjast gegn krabbameini er ekki alveg nýtt. Í raun eru dæmi um slíkar meðferðir (sem leggja áherslu á T-klefi svörunin) sem hafa þegar fengið FDA-samþykkt: sipuleucel-T, ipilimumab og blinatumomab, til dæmis.
Meðferð | Tegund krabbameins | Ónæmiskerfi Aðgerð |
Sipuleucel-T (Provenge) | Ákveðnar tilfelli af langt gengnu krabbameini í blöðruhálskirtli |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Tiltekin tilvik um illkynja húðkrabbamein í sortuæxli |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Bráð eitilfrumuhvítblæði (ALL) hjá endurteknum eða ónæmisbælandi frumum hjá fullorðnum og börnum |
|
Ein af þeim, sipuleucel-T, hljómar mjög eins og CAR T-frumur með því að nota ónæmisfrumur þínar sem eru fyrst safnar úr blóðrásinni fyrir sig og síðan unnin á rannsóknarstofu; Þeir eru virkjaðir og gerðar til að vera móttækilegari fyrir æxlisfrumurnar og síðan aftur inn í blóðrásina sem meðferð.
Sipuleucel-T er talið "sjálfvirkt bóluefni" eða "sjálfvirkt frumueyðandi ónæmislyf" en ekki CAR T-frumur meðferð þar sem ónæmissjúkdómarnir eru þjálfaðir til að bregðast við frekar en að vera erfðafræðilega notaður til að bregðast við æxlisfrumum .
Ónæmisviðmiðunarhemlar eins og ipilimumab (hér að framan) vinna með ýmsum ónæmiskerfinu með því að "beita bremsunum" eða "höggva gaspedalinn" á ónæmiskerfi líkamans til að reyna að nýta ónæmiskerfið gegn krabbameini. Ipilimumab er aðeins eitt dæmi um lyf sem virkar með þessum hætti. Annað dæmi um ónæmiskerfi eftirlitsstaðahemla er pembrolizumab (Keytruda), sem miðar að "rofi" á T-frumum, sem kallast PD-1.
CAR-T frumueyðingar: True "Living Drugs"
CAR-T frumuhjálparmeðferðir eru hins vegar greinilega eigin einingar þeirra. T-frumur eru teknar úr líkamanum, erfðafræðilega forritaðar til að þekkja og drepa æxlisfrumur betur og þá endurtekin sem lifandi meðferð. Frumurnar geta verið hannaðar og vaxið í eins fáir eins og 21 daga og þá eru þau aftur inn í blóðrásina.
CAR T-frumur meðferð er ekki eins konar meðferð sem myndi vera notuð áður en þú reynir aðra meðferðir - að minnsta kosti ekki í augnablikinu. Þessar nýrri meðferðir koma venjulega fram úr óheppilegu staðreyndinni að hefðbundin krabbameinsmeðferð, þar með talin skurðaðgerð, krabbameinslyfjameðferð og geislameðferð, bjóða oftast takmarkaða verkun hjá sjúklingum með sjúkdóm í lokastigi.
Svo langt hefur verið að CAR-T frumum meðferðar hafi aðeins verið tiltækar fyrir sjúklinga sem hafa tekið þátt í klínískum rannsóknum, þar sem meðferðin er talin rannsakandi í Bandaríkjunum, en þetta gæti brátt breyst. CAR-T frumur meðferðar gætu orðið FDA samþykkt og fáanlegt utan klínískra rannsókna um leið og 2017-2018.
Stutt yfirlit yfir helstu umsækjendur sem eru klínískt þróaðar fylgja.
CTL019 (tisagenlecleucel) eftir Novartis
CTL019 er CD19-sértækur kímísk mótefnavakaviðtaka (CAR) -based T-frumur meðferð.
Við skulum byrja á því að pakka upp fyrri setningu: CD19 er sameind á tilteknum ónæmisfrumum sem kallast B-frumur, og þessi frumur geta verið uppspretta ákveðinna tegundir hvítblæði og eitilæxli .
Stakur skammtur af CTL019 hefur leitt til langrar remissions og hugsanlega læknar (við vitum ekki enn) að stigum sjúklinga í rannsóknum sem voru að losna við meðferðarmöguleika.
Hér er niðurfall sjúkdóma sem CTL019 er talið nú:
- CTL019 fékk tilnefningu FDA-byltunarmeðferðar til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með endurkomið / ónæmisbreytilegt stórt B-eitilæxli (DLBCL). (Eitilfrumur eru almennt flokkaðar í tvo grunnhópa: Hodgkin og non-Hodgkin. Algengasta tegundin af Hodgkin eitilæxli er DLBCL).
- CTL019 er einnig tilbúið til meðferðar við meðferð við endurteknum eða eldföstum börnum og ungum fullorðnum sjúklingum með bráða eitilfrumuhvítblæði (ALL) með B-frumu.
CTL019 fékk samhljóða samþykki (10-0) samþykkis frá ráðgjafanefnd FDA um ónæmislyf, sem þýðir að hlutirnir líta út fyrir að vera fullkomin samþykki. Novartis miðar að því að CTL019 verði samþykkt til meðferðar á endurteknum eða eldföstum B-frumum ALL hjá börnum og ungum fullorðnum sjúklingum. Kyrningahvítblæði er fyrsta krabbamein í krabbameini og ALL er algengasta formið, sem ber ábyrgð á um 25 prósent af krabbameini í æsku. Það eru mismunandi gerðir af ALLUM, þar á meðal B-frumu ALL og T-frumu ALL, og undirgerðir innan mega bera eigin áætlanir.
CTL019 er nú undir forgangsröðun og tímabært samþykki myndi gera það að fyrsta bíl-T-frumanotkunin sé tiltæk. CAR T-frumur meðferðin væri aðeins tiltæk fyrir lítil börn og unga fullorðna, þar sem hvítblæði er ekki í samræmi við venjulega umönnun. Þessir sjúklingar hafa yfirleitt léleg vísbendingu, en í lykilrannsókninni sem prófað meðferðina í næstum tugi löndum, fóru 83 prósent sjúklinga í eftirgjöf. Ári síðar, tveir þriðju var svo.
Vegna þess að meðferðin eyðileggur ekki aðeins B-frumur hvítblæði heldur einnig heilbrigðu, kvíðamerkandi fjölbreytni, þurfa sjúklingar meðferð til að vernda þá gegn sýkingu. Þeir fá innrennsli ónæmisglóbúlína á nokkurra mánaða fresti sem verndarráðstöfun.
Eitt af algengustu aukaverkunum er kölluð cýtókín losunarheilkenni sem veldur háum hita og flensulík einkennum sem í sumum tilfellum geta verið svo hættuleg að sjúklingur lýkur í gjörgæslu. Önnur helstu áhyggjuefnin eru eiturverkanir á taugakerfi, sem geta leitt til tímabundins ruglings eða hugsanlega banvænrar bólgu í heila.
Til að reyna að tryggja öryggi sjúklinga er Novartis ekki að skipuleggja dæmigerða vöruþróun, með lyfjum ýtt eins mikið og áberandi og mögulegt er. Fyrirtækið mun í staðinn gefa til kynna 30 til 35 læknastöðvar til að meðhöndla meðferðina. Margir þeirra tóku þátt í klínískri rannsókn, og allir hafa fengið mikla þjálfun.
Axicabtagene Ciloleucel af Kite Pharma
Byggt í Santa Monica, Kaliforníu, er Kite Pharma fyrirtæki sem leggur áherslu á CAR og T-frumu viðtaka verkfræðilega frumur meðferðar. Kite er að þróa CAR T-frumu meðferð sem kallast axicabtagene ciloleucel, sem er nú í forgangsmálum í Bandaríkjunum til meðferðar hjá sjúklingum með árásargjarn árásargjarn, ekki Hodgkin eitilæxli (NHL). Sjúklingar með árásargjarn árásargjarn NHL koma fram með skelfilegri áætlun með aðeins 50 prósentum líkum á að lifa í sex mánuði. Þetta leggur áherslu á brýn læknisfræðilega þörf fyrir þessa sjúklinga.
Eins og CTL019 er axicabtagene ciloleucel einnig miðuð við mótefnavaka CD19, prótein sem er gefið upp á frumuhimnu B-eitilæxla og hvítblæði. T-frumur sjúklingsins eru hannaðar til að tjá kimískt mótefnavakaviðtaka (CAR) til að miða á CD19 mótefnavaka.
Í lyfjaþróunar- og samþykkisferlinu hefur axicabtagene ciloleucel svipað próf og CTL019, þar sem áherslan er lögð á illkynja sjúkdóma sem eru með B-frumur, en B-fruman ALL virðist ekki vera hluti af klínískri þróun þess núna.
Hér er niðurfall sjúkdóma sem axicabtagene ciloleucel er talið nú:
- Axicabtagene ciloleucel hefur verið veitt meðferðarstillingu viðbrots meðferðar fyrir öflugt stórt B-eitilæxli (DLBCL), umbreytt eggfrumna eitilæxli (TFL) og aðalfrumuæxlis eitilæxli (PMBCL) með bandarískum FDA og forgangsröðunarkerfi (PRIME) DLBCL í ESB.
Viðurkenningin sem byltunarmeðferð hjá FDA er studd af gögnum úr ZUMA-1 2. stigs rannsókninni sem uppfyllti aðal endapunkt hlutlægrar svörunar (ORR) eftir eitt innrennsli axicabtagene ciloleucel með 82 prósentum (p <0,0001). Í miðgildi eftirfylgni 8,7 mánaða voru 44 prósent sjúklinga með áframhaldandi svörun, þar með talið 39 prósent sjúklinga í heilu viðbrögðum (CR).
Algengar aukaverkanir eru tæmingar á heilbrigðum frumum sem berjast gegn sýkingu og hjálpa blóðinu að storkna. Eins og við á CTL019 er ein algengasta aukaverkunin kölluð cýtókín losunarheilkenni sem veldur háum hita og flensulík einkennum sem í sumum tilfellum geta verið svo hættuleg að sjúklingur endar í gjörgæslu. Heilakvilli getur leitt til tímabundins ruglings eða hugsanlega banvænrar bólgu í heila. Það voru þrjár dauðsföll meðan á skráningarprófinu stóð, ekki vegna sjúkdómsþróunar, þar af tveir atburðir, voru talin tengjast axicabtagene ciloleucel. Aftur á móti er gert ráð fyrir að klínísk þróun þessara lyfja haldi áfram með varúð.
GoCAR-T, frambjóðandi fyrir Solid Tumors eftir Bellicum Pharmaceuticals
Houston, Texas-undirstaða Bellicum Pharmaceuticals, Inc., hefur lyfjaforrit sem innihalda BPX-601 (GoCAR-T frambjóðandi, fyrir æxlisæxli, hannað með sértækum iMC virkjunarrofa til að bæta virkni, áfanga I) og BPX-701 TCR frambjóðandi, fyrir solid æxli , hannað með CaspaCIDe öryggisrofi, áfangi I).
Svo, hvað þýðir allt þetta? Í meginatriðum er þessi hópur að vinna að því að hreinsa CAR T-klefi tækni þannig að það muni veita lækninum meiri stjórn á T-frumu viðbrögðum. GoCAR-T frumur eru hönnuð til að vera aðeins virkjaðir þegar þær verða fyrir bæði krabbameinsfrumur og umboðsmaður sem heitir rimiducid. Þannig ætti læknirinn helst að geta stjórnað virkjun CAR-T frumna með því að breyta áætluninni um notkun rimiducids, en frumadauðin mun samt eiga sér stað á æxlis háðum hátt.
Aðrir umsækjendur
Juno er fyrirtæki sem er nú að einbeita sér að JCAR017, CAR-T frumur sem miðar að CD19. Juno er að leita að fá JCAR017 á markað eins fljótt og 2018 fyrir NHL. Félagið er í samstarfi við Celgene í þessum viðleitni.
ZIOPHARM Oncology hefur CD19-sértæka vöru og er að vinna á CD33-sértækum CAR T-frumum meðferðar við endurkominni / ónæmisbráða beinhvítblæði (AML). NantKwest er ónæmismeðferðarfyrirtæki sem hefur áherslu á að nota náttúrulega morðingja (NK) frumur til að meðhöndla krabbamein, smitsjúkdóma og bólgusjúkdóma.
NK klefi-undirstaða vettvangur fyrirtækisins hefur verið hannaður til að örva frumudauða gegn krabbameini eða sýktum frumum með þremur mismunandi verkunarháttum - bein morð með virkjuðu NK frumum (aNK); mótefnismiðuð morð með því að nota haNKs og markvisst virkja morð með því að nota taNKs.
Orð frá
Sumar snemma niðurstöður CAR-T frumuhimnunnar hafa verið mjög spennandi og bjóða upp á nýjar meðferðir til hópa sjúklinga sem aldrei höfðu áður fengið slíkan valkost. Það hefur líka verið bilun, og nokkuð vandræða til að gera þessar meðferðir eins áhrifaríkar og mögulegt er með minnsta magn af eiturverkunum.
Eins og vísindamenn læra meira um ónæmissvörunina sem nýtt er í þessum meðferðum og áhrifum á markvissar illkynja sjúkdóma, ber að koma skýrari mynd af áhættu og ávinningi.
> Heimildir:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Núverandi framfarir í krabbameinslyfjameðferð með T-frumu. Ónæmislyf . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. Þrávirkni langvarandi plasmafrumna og humoral friðhelgi hjá einstaklingum sem svara CD19-stýrðum CAR T-frumu meðferð. Blóð. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite fær US Food and Drug Administration Priority Review fyrir Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Opnað júlí 2017.
> Morris EC, Stauss HJ. Hagræðing T-frumuviðtaka genameðferðar við illkynja blóðsjúkdóma. Blóð . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19-markvissa T-frumueyðandi lyfjahvarfefni vegna blóðsjúkdóma í blóði: túlka klínískar niðurstöður hingað til. Blóð . 2016; 127 (26): 3312-3320.