Eru JAK hemlar flokkaðir sem líffræðileg lyf?
JAK (Janus kinase) hemlar eru flokkur lyfja sem notuð eru til meðferðar við iktsýki . Fyrsta JAK hemillinn, Xeljanz (tofacitinib sítrat) , var samþykktur af FDA þann 6. nóvember 2012. Aðrir eru í þróun. Þróun JAK-hemilsins sem meðferð við iktsýki kom fram á hælum framfarir í ónæmisfræði og sameindalíffræði sem leiddu til þróunar líffræðilegra lyfja .
Við skulum kanna hlutverk JAK hemla í ónæmiskerfinu og við stjórnun á iktsýki.
Cytokines útskýrðir
Flestir með iktsýki (og aðrar bólgusjúkdómar) voru líklega ekki þekktir fyrir læknisfræðilegum tíma, frumudrepandi lyfjum, áður en fyrsta líffræðin, Enbrel (etanercept) , var samþykkt árið 1998. Til þess að skilja hvernig líffræðileg lyf vinna, komu sjúklingar í hrun námskeið í ónæmisfræði.
Sjúklingar komust að því að cýtókín eru prótein sem eru framleidd með frumum og að þeir taka þátt í að stjórna bólguviðbrögðum . Cytokín hafa samskipti við ónæmiskerfisfrumur til að stjórna viðbrögð líkamans við sjúkdómum og sýkingum - og að miðla eðlilegum frumuferlum í líkamanum. Cýtokín eru einnig þátt í óeðlilegum sjálfsnæmisviðbrögðum . Það eru nokkrar mismunandi gerðir af frumudrepandi lyfjum.
Líffræðileg lyf hafa verið búin til til að trufla cýtókínvirka virkni (td að hamla eða loka TNF (æxlismyndunarþáttur) og nokkrir af interleukínum (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) Annað merki sem þarf til að virkja T-frumu og að eyða B-frumum .
Þó að mismunandi líffræðileg lyf hafi mismunandi markmið innan ónæmiskerfisins, er markmiðið það sama - til að raka niður bláæðasameindir, þar með að stjórna gigtarsjúkdómum .
Lítil mótamínlyf fyrir liðagigt
JAK hemill er ekki flokkaður sem líffræðilegt lyf. Þess í stað er það flokkað sem lítið sameind DMARD (sjúkdómsbreytandi gegn gigtarlyf).
Markmið JAK-hemils er JAK-ferillinn, sem er merkjunarleið í frumum sem hafa áberandi hlutverk í bólguferlinu sem tengist iktsýki. Nánar tiltekið eru JAKs (Janus kinases) innanfrumur ensím (þ.e. frumueyðandi prótein tyrosín kínasa) sem senda merki frá mörgum cýtókínviðtökum í frumukjarna.
Það eru að sjálfsögðu meira en 500 kínasa í mönnum "kínómum" og þau eru skipt í átta fjölskyldur. The JAKs eru í tyrosine prótein kínasa fjölskyldu - fjölskylda sem hefur 90 meðlimi. Janus kínasa (JAK) fjölskyldan inniheldur TYK2, JAK1, JAK2 og JAK3.
Þegar vísindamenn komust að því að gegna mikilvægu hlutverki JAKs í sýklalyfjameðferð, urðu þau í auknum mæli í klínískum rannsóknum. Tofacitinib var fyrsta JAK hemill sem klínískt var prófaður og samþykktur fyrir iktsýki. Tofacitinib, sem er framleitt af Pfizer, Inc., hamlar JAK3 og JAK1 og JAK2 í minna mæli. Tofacitinib hefur ekki marktæk áhrif á TYK2.
Tofacitinib-fyrsta JAK-hemillinn samþykktur fyrir iktsýki
Tofacitinib (vörumerki Xeljanz) var samþykkt sem meðferð fyrir fullorðna með í meðallagi til alvarlega virkan iktsýki sem hafði ófullnægjandi svörun eða óþol fyrir metótrexati .
Xeljanz er lyf til inntöku, fáanlegt sem 5 mg pilla sem á að taka tvisvar sinnum á sólarhring. Það má taka með eða án matar. Það er einnig 11 mg skammtur einu sinni á sólarhring, sem heitir Xeljanz-XR (langvarandi losun). Xeljanz má taka eitt sér (þ.e. notað sem einlyfjameðferð) eða það er hægt að sameina það með metotrexati eða sumum öðrum DMARD-lyfjum sem ekki eru lífverur. Xeljanz ætti ekki að nota með líffræðilegum lyfjum.
Öryggi JAK hemlarlyfja
Þar sem öryggi var metið með tilliti til Xeljanz (tofacitinib), komu vísindamenn að þeirri niðurstöðu að það væri sambærilegt við líffræðilega lyf. Aukin hætta er á sýkingum, hugsanlegum óeðlilegum lifrarprófum og hugsanlega daufkyrningafæð (lágt magn daufkyrninga, tegund hvítra blóðkorna), blóðfituhækkun (hækkuð lípíð eða fitu í blóði) og hækkun kreatíníns í sermi með notkun tofacitinibs.
Tilkynning um svörtu kassann var nauðsynleg sem hluti af samþykki og merkingu tofacitinibs til að vara við þessar alvarlegu aukaverkanir.
Baricitinib
Baricitinib var annar JAK hemill að leggja fram NDA (New Drug Application) til FDA í janúar 2016. FDA hefur framlengt endurskoðunartímabilið fyrir Baricitinib til að leyfa tíma til endurskoðunar á viðbótarupplýsingum frá lyfjafræðingnum, Lily og Incyte. Viðbótarupplýsingar voru veittar til að bregðast við upplýsingum um FDA. Viðbótarupplýsingar eru talin mikil breyting á upprunalegu NDA og bætir við 3 mánuðum til endurskoðunar tímabilsins.
Í desember 2016 mælti Lyfjastofnun Evrópu fyrir lyf til manneldis (CHMP) um markaðsleyfi í Evrópusambandinu (EU) fyrir Olumiant (baricitinib). Baricitinib var ráðlagt til meðferðar hjá fullorðnum með miðlungsmikil til alvarlegan, virkan iktsýki sem ekki hefur svarað nægilega til, eða sem geta ekki þolað eitt eða fleiri sjúkdómsbreytileg lyf gegn geðrofslyfjum (DMARD).
Baricitinib er JAK1 / 2 hemill, einu sinni á sólarhring, ætlað til meðferðar á miðlungsmiklum til alvarlegum iktsýki. Gögn úr klínískum rannsóknum hafa sýnt verulegan bata á sársauka, þreytu, líkamlega virkni og líkamlega heilsufarslegum lífsgæðum hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður og hjá þeim sem ekki höfðu fengið önnur lyf.
Orð frá
Til að ítreka, eru JAK hemlar flokkaðir sem litlar sameindir DMARDs, ekki líffræðileg lyf. Aðal munurinn er sá að JAK hemlar vinna innanfrumu (innanfrumur) og líffræðileg lyf hafa utanfrumu markmið (td viðtaka á yfirborði frumna). JAK-hemlar eru einnig lyf til inntöku, en líffræðin eru stungulyf eða gefin með innrennsli.
Þar sem fólk með iktsýki hefur ekki sömu svörun við meðferð, er mikilvægt að þróa og nýta nýja meðferðarmöguleika. Til viðbótar við tofacitinib og baricitinib sem rætt var um hér að ofan eru klínískar III. Stigs rannsóknir í gangi með notkun filgotinibs og ABT-494-bæði JAK1 hemla.
> Heimildir:
> Furst, Daniel E., MD. Yfirlit yfir líffræðileg lyf og kínasa hemlar í gigtarsjúkdómum. Uppfært. Uppfært 2. febrúar 2017.
> McInnes, Iain B., PhD. Cytokín net í gigtarsjúkdómum: Áhrif á meðferð. Uppfært. Uppfært 5. nóvember 2015.
> Nakayamada, S. et al. Nýlegar framfarir í JAK hemlum til meðferðar á liðagigt. BioDrugs. Október 2016.
> O'Shea, John J. o.fl. Janus Kinase hemlar í sjálfsnæmissjúkdómum. Annálum gigtarsjúkdóma. Apríl 2013.
> Elvidge, Suzanne. FDA seinkar ákvörðun um Arthritis Drug Lilly og Incyte. BiopharmaDIVE. 17. janúar 2017.