PCSK9 hemlar sýna loforð en við þurfum mikið meiri upplýsingar
Ný tegund lyfja gegn kólesteról - PCSK9 hemlarnar - skapar mikla munn í hjartalínuritinu og ýmsar skýrslur benda til þess að ný lyf geti verið frábært fyrir sjúklinga sem eiga erfitt með að taka statín . Fyrstu tveir PCSK9 hemlar - Repatha (evolucumab) og Praluent (alirocumab) - voru samþykktar til notkunar árið 2015.
PCSK9 hemlar lyf geta örugglega verið stórt bylting í kólesteróllækkandi lyfjum.
Hins vegar eru langtímaöryggi þeirra og skilvirkni enn ekki fullnægt. Það, og mjög hár kostnaður þeirra, skilur flestum læknum ennþá óviss í dag um réttan stað í klínískri læknisfræði.
Hvernig virkar PCSK9 hemlarinn?
Þessi lyf hamla kólesteról eftirlitsstofnuninni sem kallast "próprótein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) í lifur. Yfirborð lifrarfrumna inniheldur LDL viðtaka, sem binda LDL agna (sem innihalda LDL kólesteról ) og fjarlægja þær úr blóðinu. Bæði LDL agnir og LDL viðtökurnar eru síðan fluttir inn í lifrarfrumurnar, þar sem LDL agnir eru brotnar í sundur. LDL viðtökurnar snúa aftur til yfirborðs lifrarfrumna, þar sem þeir geta "gildið" fleiri LDL agnir.
PCSK9 er regluprótein sem binst einnig við LDL viðtaka. LDL viðtökur bundnar af PCSK9 eru ekki endurunnin aftur til frumuyfirborðsins, en í staðinn eru þær brotnar niður inni í frumunni.
Því takmarkar PCSK9 hæfni lifrarins til að fjarlægja LDL kólesteról úr blóðrásinni. Með því að hamla PCSK9, bæta þessi ný lyf í raun hæfni lifrarins til að fjarlægja LDL kólesteról og draga úr blóðþéttni LDL.
Þegar PCSK9 hemill er bætt við háskammta statínmeðferð, er LDL kólesterólgildi dregið reglulega undir 50 mg / dl og oft 25 mg / dl eða minna.
PCSK9 hemlarinn
Þegar PCSK9 eftirlitspróteinið var uppgötvað snemma áratuginn, þekktu vísindamenn strax að hindra þetta prótein ætti að leiða til verulega minnkaðs LDL kólesteróls. Lyfjafyrirtæki hleyptu af stað í keppni til að þróa PCSK9 hemla.
Einkennilega hafa tvö af þessum lyfjum verið þróuð og prófuð í klínískum rannsóknum: evolucumab (Repatha, þróað af Amgen) og alirocumab (Praluent, þróað af Sanofi og Regeneron). Báðir þessara lyfja eru einstofna mótefni , sem eru hönnuð til að hafa áhrif aðeins á PCSK9 og (í fræðilega að minnsta kosti) hvergi annars staðar. Þau eru bæði gefin með inndælingu undir húð (eins og insúlínmeðferð) og eru gefin einu sinni eða tvisvar á mánuði.
Klínískar rannsóknir með PCSK9 hemlum
Fyrstu klínískar rannsóknir voru gerðar með evolucumabi (OSLER rannsóknum) og með alirocumab (ODYSSEY rannsóknum), sem ætlað var að meta öryggi og þol gegn þessum nýju lyfjum.
Í þessum rannsóknum höfðu yfir 4500 sjúklingar, sem höfðu reynst erfitt að meðhöndla kólesterólmagn, fengið eitt eða annað af þessum lyfjum. Sjúklingar voru slembiraðað til að fá annaðhvort PCSK9 hemli ásamt statínlyfi eða statínlyf einu sinni. Athugaðu að engar sjúklingar voru meðhöndlaðar aðeins með PCSK9 hemlinum.
Allir þátttakendur í rannsókninni fengu statín.
Niðurstöðurnar í öllum þessum rannsóknum voru svipuð LDL kólesteról minnkað hjá sjúklingum sem fengu PCSK9 hemli um u.þ.b. 60 prósent, samanborið við samanburðarhópa sem fengu meðferð með einföldum statíni. Þessar snemma rannsóknir voru ekki sérstaklega hönnuð til að mæla framfarir í hjarta- og æðasjúkdómi, en niðurstöðurnar sem komu fram hjá fólki sem slembiraðað var til að fá PCSK9-hemla virtist efnilegur.
Í lok 2016 sýndu GLAGOV rannsóknin að hjá 968 sjúklingum með kransæðasjúkdóm (CAD) sem voru slembiraðað til meðferðar með annaðhvort evolocumab ásamt statíni eða statíni, fengu þeir sem fengu evolocumab að meðaltali 1 prósent minnkun á rúmmáli af aterosclerotic plaques þeirra - mjög hagstæð niðurstaða.
Fyrsta stóra rannsóknin, sem ætlað var að meta klínískan árangur á PCSK9-hemli, FOURIER rannsókninni, var gefin út í byrjun 2017. Þessi stóra rannsókn skráði yfir 27.000 manns með CAD og aftur slembiraðað þá til að fá evolocumab ásamt statíni móti statíni einu sér. Eftir að meðaltali eftirfylgni var 22 mánuðir, voru klínískar niðurstöður evolocumab hópsins verulega bætt úr tölfræðilegu sjónarmiði, þó aðeins í litlu leyti. Sérstaklega var hættan á hjartaáfall lækkað um 1,5 prósent, hættan á því að þurfa ífarandi læknismeðferð einnig um 1,5 prósent og hættan á heilablóðfalli um 0,4 prósent. Tíðni dauða var ekki marktækt minni. Þó að líklegt er að umfang klínískrar ávinnings muni batna með lengri eftirfylgni, þá mun það vísa til vissra tímabila, að svo miklu leyti sem það muni taka nokkrar fleiri ár.
Aukaverkanir með PCSK9 hemlum
Í klínískum rannsóknum með PCSK9 hemlum höfðu meirihluti sjúklinga að minnsta kosti sumar aukaverkanir, aðallega húðviðbrögð á stungustað en aukaverkanir voru einnig vöðvaverkir (svipað og vöðvaverkanir statína ) og taugakvillar (sérstaklega minnisleysi og minnisskerðing). Í upphafsrannsóknum sást þessi síðari aukaverkun hjá u.þ.b. 1 prósent sjúklinga sem slembiraðaðust í PCSK9 hemli.
Tíðni vitsmunalegra vandamála , en lágt, hefur vakið nokkrar varnarmerki. Í undirrannsókn á FOURIER rannsókninni voru engar marktækar munur á vitsmunum milli fólks sem fengu evolocumab ásamt statíni, þegar borið var saman við fólk sem fékk statín eitt sér. Hins vegar er spurningin enn hvort að aka kólesterólgildum á mjög lágu stigi í langan tíma getur aukið hættu á vitsmunalegum hnignun, hvað sem lyf eru notuð til að gera. Aftur er þörf á lengri tíma eftirfylgni til að fá betri hönd á þessum mikilvæga spurningu.
PCSK9 hemlar í sjónarhóli
PCSK9 hemlar geta örugglega reynst mikil bylting við meðferð kólesteróls og að draga úr hjarta- og æðasjúkdómum. Hins vegar, þrátt fyrir alla áhugann sem lýst er af mörgum hjartalæknum, ættum við að halda hlutum í rétta sjónarhóli núna.
Í fyrsta lagi virðist hjarta- og æðasjúkdómar með þessum nýjum lyfjum verulega batnað (í tiltölulega skammtímarannsóknum), en umfang batnanna hingað til er ekki mjög stórt. Langtíma eftirfylgni verður nauðsynlegt til að virkilega sjá hversu mikið ávinningur þessi lyf framleiða - og sérstaklega hvort þau muni loksins veita langtímaávinning vegna dánartíðni.
Í öðru lagi , eins og öll nútíma "hönnuðurlyf" (lyf sérsniðin fyrir tiltekna sameindarmarkmið) eru PCSK9 hemlar mjög, mjög dýrir. Notkun þeirra, að minnsta kosti á fyrstu árum, mun nánast örugglega takmarkast við fólk sem er með mjög mikla áhættu og ekki er hægt að draga verulega úr áhættu með statínum eins og fólki með ættgeng kólesterólhækkun .
Í þriðja lagi , meðan þessi lyf eru talin um í staðinn fyrir statínmeðferð, ættum við að hafa í huga að klínískum rannsóknum sem hingað til hafa notað þau í viðbót við statín og ekki í stað statína. Svo höfum við í raun engar klínískar upplýsingar til að segja okkur frá því hvort þær gætu reynst vera hagkvæmir statínskiptarar.
Í fjórða lagi , en öryggi upplýsinga PCSK9 lyfja hingað til lítur vænleg, eru enn opnir spurningar; einkum hvað varðar hvort akstur kólesteróls í mjög lágt magn í langan tíma kann að vera að minnsta kosti að hluta til gegn framleiðslu, sérstaklega hvað varðar vitræna virkni.
> Heimildir:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, o.fl. Áhrif Evolocumab á framvindu kransæðasjúkdóma hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Statin. GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Virkni og öryggi Alirocumab við að draga úr fitu og hjarta- og æðasjúkdóma. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, o.fl. Evolocumab og klínískar niðurstöður hjá sjúklingum með hjarta- og æðasjúkdóma. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Virkni og öruggleiki Evolocumabs við að draga úr fitu og hjarta- og æðasjúkdóma. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. Að lækka LDL kólesteról er gott, en hvernig og í hverjum? N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJM1502192.