Að hjálpa illkynja frumum að hlusta á sjálfsmorðsmerki
CLL er algengasta gerð hvítblæðis hjá fullorðnum . Eins og aðrar tegundir hvítblæði eru CLL illkynja blóð og blóðmyndandi frumur. Í CLL byggjast hvítblæðisfrumur oft hægt upp með tímanum. Fólk sem þróar CLL getur haft mjög mismunandi reynslu, en oft eru þau greind og halda áfram að lifa án einkenna yfirleitt, í að minnsta kosti nokkur ár.
Venjulega er það venja blóðtaka sem sýnir háan blóðfrumnafrumuhvít blóðfrumna - og ekki hvítblæði einkenni - sem ráðleggur lækni og leiðir í kjölfar greiningu.
Tegundir
Mismunandi gerðir af CLL haga sér öðruvísi. Sumir vaxa hraðar en aðrir. Hvítblæði frumurnar frá hraðar vaxandi og hægari vaxandi CLL gerðum líta jafnt yfir á yfirborðið, en rannsóknir á rannsóknum geta hjálpað til við að segja frá muninum á milli þeirra. Til dæmis, frumur sem innihalda lítið magn af próteinum sem kallast ZAP-70 og CD38 eru talin vaxa hægar, samkvæmt bandaríska krabbameinsfélaginu.
Í ákveðnum tilvikum CLL er hluti af litningi 17 týndur - og með því er mikilvægt gen sem stýrir apoptosis (forritað frumudauði) sem heitir p53. 17p eyðingin er að finna hjá 3 til 10 prósentum áður ómeðhöndlaðra einstaklinga, en allt að 30 til 50 prósent af endurteknum eða eldföstum tilvikum. Með öðrum orðum getur 17p eyðingin verið vísbending um meira erfitt að meðhöndla CLL.
Tölfræði
Árið 2016 verða áætluð 4.660 dauðsföll af völdum sjúkdómsins í Bandaríkjunum. Þrátt fyrir að einkenni CLL geta horfið um tíma eftir upphafsmeðferð er sjúkdómurinn talinn ómeðfærður og margir munu þurfa viðbótarmeðferð vegna endurkomu krabbameinsfrumna.
Venclexta FDA samþykki
Venclexta (venetoclax) er fyrsta lyf þess í sínum tilgangi að vera samþykkt - það er hannað til að endurheimta getu frumna til sjálfsdauða (apoptosis) með því að loka á BCL-2 próteinum.
Eins og fram kemur hér að framan er CLL ólæknandi sjúkdómur og bakslag er algengt, með allt að 30-50% af fólki sem kláraði sig með 17p eyðinguna, erfðafræðileg merki sem tengist erfiðum sjúkdómum.
Þessi samþykki FDA þýðir að Venclexta er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með CLL með 17p eyðingu, eins og greint er frá með samþykki FDA sem hefur fengið að minnsta kosti eina fyrri meðferð. Samþykki var byggt á niðurstöðum úr klínískri rannsókn sem kallast M13-982 sem sýndi 80% heildar svörun við Venclexta.
Mikilvægi fyrir sjúklinga með CLL
"Allt að helmingur fólks sem CLL framfarir hefur 17p eyðinguna, erfðamerkið sem gerir sjúkdóminn erfitt að meðhöndla," sagði Sandra Horning, forstjóri og yfirmaður alþjóðavinnuþróunar. "Venclexta er fyrsta viðurkennda lyfið sem ætlað er að kveikja á náttúrulegu ferli sem hjálpar frumum sjálfstætt eyðingu og er ný leið til að hjálpa fólki sem hefur áður verið meðhöndlað og hefur þetta áhættuform sjúkdómsins."
Venclexta var gefin til kynna meðferðarþroska FDA til meðhöndlunar á fólki með áður meðhöndlað (endurtekið eða eldföst) CLL með 17p eyðingu. Með tilnefningu meðferðar með byltingu er ætlað að flýta fyrir þróun og endurskoðun lyfja sem ætlað er að meðhöndla alvarlegar eða lífshættulegar sjúkdóma og til að tryggja að fólk hafi aðgang að þeim með samþykki FDA eins fljótt og auðið er. Nýja lyfjaleyfisumsóknin fyrir Venclexta var veitt Forgangsröðun, tilnefningu lyfja sem FDA hefur ákveðið að geta haft verulega úrbót við meðferð, forvarnir eða sjúkdómsgreiningu.
Safety Profile
Hugsanlegar alvarlegar aukaverkanir Venclexta eru lungnabólga, lágmark hvítra blóðkorna með hita, hita, óeðlilega ónæmissvörun sem leiðir til lítillar rauðra blóðkorna , lágt rauð blóðfrumnafjölda og æxlissjúkdómsheilkenni (TLS). Algengustu aukaverkanir Venclexta eru lág gildi hvítra blóðkorna, niðurgangur, ógleði, lág gildi rauðra blóðkorna, sýking í efri hluta öndunarfæra, lágt blóðflagnafjölda og þreyta. Sameiginleg öryggisgreining á 240 sjúklingum með klínískar klínískar klínískar klínískar klínískar rannsóknir úr þremur klínískum rannsóknum sýndu alvarlegar aukaverkanir hjá 43,8% sjúklinga. Aukaverkanir eru flokkaðar á grundvelli alvarleika, með auknum alvarleika er farið frá 1 til 4. Algengustu stig 3 eða 4 aukaverkanirnar voru lág gildi hvítra blóðkorna, lágt fjölda rauðra blóðkorna og lágt blóðflagnafjölda.
Samkvæmt Pheobe Starr í útgáfunni "American Health and Drug Benefits" í febrúar 2016, hefur venetókljúfur svo sterkar æxlisvirkni að æxlislýsuheilkenni kom fram sem mikil áhyggjuefni í forrannsóknum, en þetta leiddi til þess að AbbVie (einn styrktaraðili rannsóknarinnar) og rannsakendur til að stilla skammtaáætlun venetóklasa, hefja meðferð við 20 mg á dag og auka skammtinn hægt yfir 4 vikur í skammtastærð 400 mg á sólarhring. TLS hlutfallið með nýju skömmtunaráætluninni var 6 prósent í lykilrannsókninni, án klínískra TLS.
Fjarða samþykkisáætlun FDA leyfir skilyrt samþykki lyfs sem fyllir ófullnægjandi læknisþörf fyrir alvarlegt ástand byggt á snemma vísbendingum sem benda til klínískrar ávinnings. Þessi vísbending er samþykkt samkvæmt flýttu samþykki miðað við heildar svörunartíðni. Áframhaldandi samþykki fyrir þessari vísbendingu getur verið háð staðfestingu og lýsingu á klínískum ávinningi í staðfestingarprófum.
Venclexta og BCL-2
Venclexta er lítið sameind sem er hannað til að binda og hindra BCL-2 próteinið, sem gegnir mikilvægu hlutverki í ferli sem kallast apoptosis eða forritað frumudauða. Bcl-2 er and-apoptotískt prótein. Með því að hamla Bcl-2, Venetoclax, hefur frumudrepandi áhrif á krabbameinsfrumur - það veldur forritaðri frumudauða.
BCL-2 fékk nafn sitt frá rannsóknum sem gerðar voru á B-frumu eitlumæxlum . B-eitilfrumur, eða B-frumur, eru tegund hvítra blóðs. Vísindamenn komust að því að breytingar á litningunum í B frumum olli Bcl-2 geninu að virkja, þannig að frumurnar gætu lifað og vaxið sem krabbamein. Síðan þá hefur þátttöku BCL-2 einnig fundist í fjölda annarra krabbameina. Til viðbótar við CLL, tekur BCL-2 þátt í sortuæxli, brjósti, blöðruhálskirtli og lungnakrabbameini.
Eins og fram hefur komið hefur BCL-2 einnig verið tengd krabbameinsfrumum sem standast meðferð. CLL sem massaframleiðandi BCL-2 prótein hefur verið tengd við viðnám tiltekinna lyfja. Talið er að blokka BCL-2 megi endurheimta merkjakerfið sem segir frumur, þar á meðal krabbameinsfrumur, að sjálfsdauða.
Venclexta er þróað af AbbVie og Genentech, sem er meðlimur í Roche Group. Saman eru fyrirtækin skuldbundin til rannsókna við Venclexta, sem er nú metið í III. Stigs klínískum rannsóknum til meðferðar við endurteknum, eldföstum og áður ómeðhöndluðum CLL, ásamt rannsóknum á nokkrum öðrum krabbameinum.
Emerging Therapies fyrir CLL
Venclexta er einnig rannsakað í samsettri meðferð með öðrum lyfjum sem notuð eru til að berjast gegn CLL. Venclexta er fyrsta viðurkennda lyfið sem ætlað er að endurheimta lyfleysu með því að loka blokkinni BCL-2 próteinum - og það er 10 ný lyf Genentech sem samþykkt var á síðustu sjö árum.
Hingað til hafa 3 önnur ný lyf verið samþykkt af FDA til meðferðar hjá sjúklingum með CLL, þar með talið broton kínasa hemill ibrutinib (Imbruvica) , PI3K hemil idelalisib (Zydelig) og and-CD20 obinutuzumab (Gazyva) .
Vegna þess að Venetoclax hefur mismunandi kerfi hefur það tilhneigingu til að vera mjög gagnlegt í sambandi við önnur CLL lyf sem hafa viðbótarverkunarhátt.
Heimildir:
American Cancer Society. Hvað er langvarandi eitilfrumuhvítblæði?
AbbVie Inc. Venclexta Prescribing Upplýsingar.
Genentech, Inc. Genentech tilkynnir FDA Grants Venclexta ™ (Venetoclax) flýtt samþykki fyrir fólk með erfiða að meðhöndla tegund langvinna eitilfrumuhvítblæði.
> NCCN leiðbeiningar um klínískar leiðbeiningar í krabbameini. Útgáfa 1.2016.
> Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, o.fl. Miðun BCL2 með Venetoclax við endurtekin langvinna eitilfrumuhvítblæði. N Engl J Med . 2016; 374 (4): 311-22.
> Starr P. Venetoclax Sýnir mikla virkni í CLL. American Health & Drug Benefits. 2016; 9 (sérstök útgáfa): 21.