Um miðjan 2017 tilkynnti Merck góðar niðurstöður með REVEAL rannsókninni, lykilrannsókn með rannsóknarlyfinu, anacetrapib. Anacetrapib er ætlað að auka HDL kólesteról ("gott" kólesteról). Í fréttatilkynningu Merck kom fram að þegar anacetrapib var bætt við statínmeðferð minnkaði marktækt tíðni hjarta- og æðasjúkdóma hjá sjúklingum sem voru í aukinni hættu á hjartasjúkdómum .
Tilkynningin kom sem stór óvart flestra hjartalækna.
Hvers vegna óvart?
Anacetrapib er kólesteról ester transfer prótein (CETP) hemill, flokkur lyfja sem er sérstaklega hönnuð til að auka verulega blóðþéttni HDL kólesteróls. Vegna þess að hækkuð HDL kólesterólmagn hefur lengi verið tengt minni hjarta- og æðasjúkdómum, töldu lengi sérfræðingar að lyf sem hamlaðu CETP myndu reynast mjög gagnleg hjá fólki sem á hættu á hjarta og æðakerfi.
Samkvæmt því hafa ýmsir lyfjafyrirtæki frá árinu 1990 eytt milljörðum dollara sem þróa og prófa nokkrar CETP hemlar. Hjarta- og æðasjúkdómar og fjárfestar voru næstum samhljóða við að hugsa að minnsta kosti nokkrir af CETP hemlum yrðu blokkir.
Það hefur ekki reynst svona. Í raun, fyrir nokkrum árum fyrir 2017 Merck tilkynningu, CETP hemlar höfðu komið að vera almennt talin einn af kostustu "brjóstmynd" í lyfjafyrirtækinu sögu.
Jafnvel með fyrstu yfirlýsingu Merck um árangur með anacetrapib, eru margir sérfræðingar enn efins að CETP hemlar almennt, eða einkum anacetrapib, muni hafa mikið af jákvæðum áhrifum á líf fólks eða á hagnaði lyfja fyrirtækisins.
Stutt saga um CETP hemlar
Hömlun á CETP ensíminu varð aðlaðandi markmið fyrir lyfjaframleiðendur á tíunda áratugnum, þegar það var lært að nagdýr sem sakna CETP höfðu háan HDL stig og þol gegn æðakölkun .
Fljótlega eftir það (þegar vísindamenn byrjuðu að leita að þeim), var einnig bent á nokkra einstaklinga sem höfðu stökkbreytingar í CETP geninu sem reyndust tengjast háum HDL stigum og mjög minni hættu á kransæðasjúkdómum (CAD) .
Áhrifin var augljós: Einfaldlega hanna lyf sem hamla CETP, og þú munir hækka HDL stig og dregur þannig úr hjarta- og æðasjúkdómum. Með mikilli vinnu og miklum kostnaði hófu nokkur lyfjafyrirtæki mikla áætlanir til að gera það. Og um mitt ár 2000 voru klínískar prófanir með nokkrum efnilegum CETP-hemlum hafin, til mikillar áhyggjuefna og áhugasamir telja fyrir hakkaðan hænur.
Svo óvart var alvöru þegar í meira en áratug voru niðurstöður klínískra rannsókna á CETP hemlum (að minnsta kosti) vonbrigðum.
Fyrsta lyfið sem mistókst var torcetrapib (Pfizer) árið 2006. Í ILLUMINATE rannsókninni var fólk úr áhættuhópi slembiraðað til að fá annaðhvort torcetrapib eða lyfleysu (ásamt statíni). CETP hemill virtist gera það sem allir vildu að gera: fólk sem fékk torcetrapib hafði 72 prósent hækkun á HDL stigum og 24 prósent lækkun á LDL kólesteróli, þannig að mikil lækkun á hjarta- og æðasjúkdómum var ráð fyrir.
Hins vegar gerðist hið gagnstæða. Í lok rannsóknarinnar höfðu fólk sem slembiraðað var með torcetrapib í raun 25 prósent aukning á hjarta- og æðasjúkdómum og 58% aukning á dauðsföllum. Pfizer yfirgaf fljótt torcetrapib.
Sérfræðingar lýstu útbreiddum, töfrandi á óvart í þessari neikvæðu niðurstöðu. Óvart sneri sér að störfum á næstu árum, þar sem aðrir CETP hemlar sem voru í þróun mistókst einnig að bæta árangur, þrátt fyrir að framleiða mjög stórar aukningar á HDL kólesteróli.
Árið 2012 hætti Hoffman-La Roche þróun CETP-hemils þeirra, dalcetrapibs, þegar bráðabirgðagreining á stórum klínískum rannsóknum sýndi engin klínískan ávinning.
Og árið 2015 hætti Eli Lilly þróun evacetrapibs, af sömu ástæðu.
Árið 2015 trúðu næstum allir að stunda CETP hemlar hafi orðið blindur sund. Reyndar, Merck talið að stöðva REVEAL rannsókn sína með anacetrapib á þeim tíma, en að lokum kosið að halda áfram.
Þegar Merck gerði tilkynningu sína frá júní 2017, það var augljós árangur CETP hemils, ekki bilun hans, sem reyndist vera óvart.
Hvorki heldur ætti enginn að vera undrandi
Ef við værum að skoða nánar hvað er vitað um HDL lípóprótein og CETP, þá munu "óvart" niðurstöðurnar sem sjást við mismunandi CETP-hemla ekki vera svo mikið af óvart.
Það kemur í ljós að aðgerðir CETP ensímsins eru mjög flóknar og það hefur mismunandi áhrif á ekki aðeins HDL kólesteról heldur einnig LDL kólesteról og um aðra þætti umbrot fitu. Vegna þessa margbreytileika er ekki hægt að spá fyrir um það hvaða áhrif samdráttur á CETP ensíminu hefur á klíníska niðurstöðu. Rannsóknarbókmenntirnar gefa í raun nóg vísbendingar um að CETP hömlun gæti valdið því að verra sé við vissar aðstæður.
Til dæmis, á meðan (eins og við höfum tekið fram) hafa sumir með erfðafræðilega lækkun á CETP virkni háum HDL stigum og minni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum. Það kemur í ljós að aðrir sem hafa aðra tegund af erfðafræðilegri lækkun á CETP hafa hátt HDL gildi en aukin hætta á hjartasjúkdómum. Það virðist sem CETP ensímið getur stundum stuðlað að og stundum verið gegn hröðun á æðakölkun, allt eftir erfðafræðilegu upplýsingar einstaklingsins, um efnaskiptaástand þeirra og líklega á öðrum þáttum.
Til að lýsa þessu stigi virðist vísindamenn hafa greinst undirhópi fólks frá ILLUMINATE rannsókninni sem átti ákveðna erfðafræðilega uppsetningu, þar sem torcetrapib minnkaði hjarta- og æðasjúkdóm (þrátt fyrir að þetta lyf versnaði árangur í heildarfjölda íbúa). Kannski gæti vel notkun CETP hemla krafist vandlega val sjúklinga með erfðafræðilegum og / eða efnaskiptaferlum.
Aðalatriðið er að árangur eða bilun CETP hömlunar er flókin og margvísleg og einhver sem segist vera "undrandi" með klínískum árangri með einhverju þessara lyfja skilur líklega ekki hversu flókið þetta vandamál er að benda til.
Mun Anacetrapib snúa út til að vera stórt samningur?
Í REVEAL rannsókninni voru meira en 30.000 sjúklingar með æðakölduð æðasjúkdóm slembiraðað til að fá annaðhvort anacetrapib auk aukinnar atorvastatíns eða atorvastatíns í stórum skammti eða atoravstatini einu sér. Eftir fjögur ár var 9% lækkun á hjarta- og æðasjúkdómum hjá þeim sem fengu anacetrapib. Niðurstaðan mæld í REVEAL rannsókninni var samsettur af dauða frá CAD, hjartaáfalli og kröfu um kransæðasjúkdóm í kransæðasjúkdómum (þ.e. aðgerð um framhjáhlaup og / eða stoð ). Það var hins vegar engin lækkun á heildardauði.
Í fréttatilkynningu benti Merck á að þeir muni "íhuga hvort að skrá" fyrir lyfjaeftirlit með FDA. Þessi augljósa athygli er óvenjuleg fyrir fréttatilkynningu um lyfjafyrirtæki sem tilkynnir um árangursríka klíníska rannsókn. Líklega er tacit viðurkenning að umfang góðs af anacetrapib virðist nokkuð lélegt, að minnsta kosti þegar miðað er við óþekkt áhættu af langtímameðferð með þessu lyfi.
Anacetrapib er geymt í langan tíma í fitufrumum og er því í líkamanum í langan tíma. Þetta gæti reynst mikil áhyggjuefni ef sagt er sjaldgæft en að lokum uppgötvað alvarleg eiturhrif. Þessi þáttur er sá sem félagið verður að "íhuga" eins og það ákveður hvort að halda áfram.
Svo virðist sem vafasamt sé að Merck búist við stórum hlutum af þessu lyfi og það virðist sérstaklega ólíklegt að anacetrapib verði loksins CETP hemlar sem allir búnir að búast við einu sinni.
Núna virðist líklegt að anacetrapib geti orðið, ef eitthvað er, sess umboðsmaður í stjórnun á hjarta- og æðasjúkdómum.
Orð frá
Tilkynning Merck um árangursríka niðurstöðu í klínískri meðferð með CETP-hemlinum anacetrapib á meðan á að hvetja ætti að líta á það með umhyggju á þessum tíma.
Í ljósi vonbrigða sögu annarra CETP-hemla, eru nokkrar sérkenni þessarar tilteknu lyfs og sú staðreynd að Merck virðist ósjálfráður um lyfið. Við ættum ekki að verða of spenntur á þessum tímapunkti um anacetrapib sem mikilvægur nýr leið til að draga úr hjarta- og æðasjúkdómum .
> Heimildir:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. CETP hömlun: fyrri mistök og framtíðarhorfur. Áhersla læknisfræðinnar: Hjartavöðva 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> HPS3-TIMI55-REVEAL samstarfshópurinn. Áhrif Anacetrapib hjá sjúklingum með æðakölkunarsjúkdóma (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.