Uppgötvun blóðrásarfrumna og fruma DNA
* Hinn 1. júní 2016 samþykkti FDA vökvasýni til að greina EGFR stökkbreytingar hjá fólki með lungnakrabbamein sem ekki er smáfrumur. Þetta er fyrsta "blóðpróf" sem er samþykkt til að meta og meðhöndla lungnakrabbamein.
Hvað er fljótandi lífsýni? Sérfræðingur þinn gæti hafa nefnt þessa nýja aðferð til að meta lungnakrabbamein eða þú gætir hafa heyrt um þessa tækni meðan þú rannsakar krabbameinið þitt á netinu.
Hvers konar málsmeðferð er þetta, hvenær er hægt að gera það, hverjir eru kostir og gallar, og hvar erum við með þessa hlið nákvæmnislyfja fyrir lungnakrabbamein?
Hvað er fljótandi lífsýni?
Þú gætir verið kunnugur hefðbundnum lungnakrabbameini. Til þess að greina lungnakrabbamein er sýnishorn af æxlinu fæst á einhvern hátt. Síðan, eins og meðhöndlun á meðferðinni, getur þurft að gera frekari æxli til að sjá hvort æxlið hefur "þróast" - það er ef það hefur þróað nýjar stökkbreytingar sem gera það ónæmir fyrir núverandi meðferð.
Myndi það ekki vera gott ef hægt væri að skipta um þessar hefðbundnar æfingar (að minnsta kosti einhverju leyti) með einföldum blóðprófum? Fyrir lungnakrabbamein, að minnsta kosti að fylgjast með sumum einstaklingum með tiltekna sameindaþætti, er þessi ósk að verða að veruleika.
Það er mikið sem við vitum ekki hvað varðar möguleika vökvasýni til að fylgjast með lungnakrabbameinsgreiningu og meðferð, en við munum deila því sem við þekkjum í dag.
Eins og er í Bandaríkjunum eru öll vökvasýni talin rannsökuð við greiningu og stjórnun lungnakrabbameins og ætti ekki að nota einn til að leiðbeina greiningu eða meðferð eftirlit með þessari tegund krabbameins.
Tegundir fljótandi líffræðinga
Hvernig gæti blóðþáttur hjálpað til við að fylgjast með krabbameini?
Hvernig koma frumurnar þarna? Það er gagnlegt að byrja með því að tala um nákvæmlega hvað læknar leita að í sýnatöku úr blóði úr einhverjum með krabbamein. Við vitum að æxlisfrumur, og oftar hlutar æxlisfrumna, brotna oft úr æxli og koma inn í blóðrásina. Þetta þýðir ekki að æxli er meinvörp og brot af krabbameinsfrumum geta komið fram í blóði á jafnvel fyrri stigum krabbameins. Í rannsóknum sem hingað til hafa vísindamenn verið að leita að einhverju af eftirfarandi:
- Æxlisfrumur (CTC) - Þetta vísar til æxlisfrumna sem finnast í blóðrás sumra krabbameinsvalda. Enn fremur eru CTCs mikilvægari í krabbameini en lungnakrabbameini sem ekki er smáfrumur og eru aðallega notuð til að ákvarða horfur þessara krabbameina. Það eru vísbendingar um að CTC getur hjálpað til við lungnakrabbamein í smáfrumum og í einum rannsókn höfðu 85 prósent sjúklinga með lungnakrabbamein í litlum frumum fengið CTC. Mat á þessum CTC-lyfjum hjá sjúklingum með lungnakrabbamein með litla klefi virðist vera fyrirsjáanlegt um heildarlifun.
- Frumlaust (blóðmyndandi) æxlis DNA (ctDNA) - Ólíkt heilum æxlisfrumum, sem eru sjaldgæfari í blóðinu, geta þessi sýni greint brot af æxlisfrumum sem hafa brotið frá æxli og verið varpað í blóðrásina. Þetta getur komið fram annaðhvort æxlisfrumna eða meinvörpum. Þessi ctDNA fannst í einni rannsókn til að vera til staðar hjá 82 prósentum krabbameinssjúklinga með solid æxli sem ekki eru heilar. Það fannst í æxlum á öllum stigum en var líklegri til að finna með hærri stigum krabbameins.
- Tumor RNA í blóðflögum - Þú hefur líklega heyrt minna um æxli RNA í blóðflagna en CTC og ctDNA, en þetta er annað spennandi svæði undir fyrirsögninni um fljótandi vefjasýni. Blóðflögur eru þekkt fyrir hæfni þeirra til að taka upp RNA frá æxlum og geta gegnt hlutverki í útbreiðslu krabbameins.
Hingað til hefur FDA samþykki aðeins verið gefið til notkunar CTCs sem mælikvarða til að meta horfur (og nú ctDNA til að greina EGFR stökkbreytingar) en notkun ctDNA og æxlis RNA í blóðflagna mun líklega veita meiri aðstoð við að fylgjast með krabbameini þegar tíminn fer á.
Liquid Biopsy vs hefðbundin vefjasýni - Hvers vegna spennan og hvað gæti það líkt út?
Þú gætir furða hvers vegna það er svo mikið eftirvænting í loftinu yfir möguleika á að fylgja sumum krabbameinum með fljótandi lífsýni.
Við munum lista yfir nokkrar mögulegar kostir og galla hér að neðan, en við skulum fyrst bera saman dæmi um hvernig hægt sé að fylgjast með og meðhöndla lungnakrabbamein með og án þess að nota þessar æxlisgreinar.
Hvernig gæti lungnakrabbameinsstjórnun breyst við greiningu?
Ímyndaðu þér að þú sért nýlega greind með lungnakrabbameini sem ekki er smáfrumur. Venjulega er greiningin notuð með hefðbundnum lungnakrabbameinssýni með vefjum sem tekin eru af hvoru tveggja:
- Nauðsýni
- Endobronchial ómskoðun og vefjasýni (nál nál í æxli í gegnum berkjuhólk meðan á berkjukrampi stendur)
- Opið lungnasýni (annaðhvort brjóstskyggni, þar sem lýst skjal er sett í gegnum smáholur í brjósti eða brjóstholi, þar sem skurður er í gegnum brjóstvegginn til að fá aðgang að lungum)
Þessar núverandi sýnatökuaðferðir eru allir með hættu á sýkingum, blæðingum, lungnabólgu (pneumothorax) og sjálfsögðuverkjum.
Þegar vefinn er fenginn er hann sendur til sjúkdómsins til að líta undir smásjá og einnig til sérstakra prófana sem leita að ákveðnum erfðafræðilegum afbrigðum í æxlisfrumum. Þetta gen (eða sameinda) sniðganga tekur oft nokkrar vikur (oft fimm til sex) áður en niðurstöður liggja fyrir. Ef erfðafræðilegur óeðlilegur (svo sem EGFR stökkbreyting) er fundinn, má hefja meðferð með markvissa lyfi, svo sem tyrosínkínasa hemillinn Tarceva (erlotinib.).
Með fljótandi líffræðilegri tækni, í stað þess að gera ífarandi vefjasýni eins og nálarvef til að fá vefja fyrir gena profiling (sérstaklega prófun gena stökkbreytinga fyrir báðar stökkbreytingar prófið getur nú prófað fyrir), gæti einfalt blóðþrýsting verið gert - mikið minni innrásarpróf. Og í stað þess að bíða vikum fyrir niðurstöðurnar, gæti hraður plasma genotyping gefið árangri í um þrjá daga. Svo þegar sjúkdómsgreiningin var gerð, gætu sjúklingar með EGFR stökkbreytingu fundið stökkbreytingarnar ekki aðeins með miklu minni ífarandi próf en hægt væri að hefja meðferð við að takast á við þessi stökkbreytingu á örfáum dögum. (Við erum ekki enn með tækni til að "finna" aðrar erfðabreytingar eins og ALK endurskipulagningu og ROS1 endurskipulagningu .)
Hvernig gæti fylgjast með krabbameini í lungum?
Jafnvel meira spennandi er hugsanlega möguleiki á því að nota fljótandi vefjasýni til að fylgjast með fólki sem er þegar meðhöndlaðir með lyfjum sem miða að EGFR stökkbreytingu.
Á þessum tíma, þegar einhver er byrjaður á EGFR-hemlum eins og Tarceva, er fylgt eftir með sjúkdómnum með því að gera reglubundnar röntgenskoðanir til að fylgjast með vexti æxlisins. Við vitum að nánast hvert æxli mun þróa viðnám gegn þessum lyfjum í tíma, en það tímabil breytist verulega milli mismunandi einstaklinga. Hvernig er hægt að vita hvenær þessi tími er kominn? Hefð er að við lærum að við æxli hafi þróast viðnám þegar skönnun (eins og CT-skönnun eða PET-skönnun) sýnir að æxlið hefur byrjað að vaxa aftur. Meirihluti tímans (nema einkenni benda til þess að krabbamein sé versnandi) sjúklingar læra að lyfið hafi hætt að virka þegar þau fá niðurstöður úr skönnun sem sýnir æxlisvexti aftur.
Á þeim tíma er lyfið stöðvað og fólk er aftur frammi fyrir því að gera annað sjónarhorn til að meta æxlið til að leita að breytingum sem gerðu það ónæmir. Eins og fram kemur hér að framan, eru hefðbundnar lungnabólur hættulegir fyrir frekari innrásarferli og aftur tekur það vikur án meðferðar til að vita niðurstöðurnar og skilja hvar á að fara næst.
Hins vegar, með fljótandi líffræði gert reglulega, læknar myndu geta sagt miklu fyrr ef æxli hefur orðið ónæmur fyrir lyfjum. Rannsóknir hafa leitt í ljós að þessar breytingar koma fram í ctDNA löngu áður en breytingar sem tengjast mótstöðu koma fram í CT-skönnun. Á þessu tímabili - á milli þegar blóðpróf sýnir andstöðu og er að finna í CT-skönnun - fólk myndi nota lyf sem er ekki lengur árangursríkt og takast á við aukaverkanir lyfja sem ekki er þörf. Það þýðir einnig lengri tíma áður en hægt er að skipta yfir í skilvirka meðferð.
Með niðurstöðum vökvasýni sem sýndu viðnám, var hægt að meta æxlissýnið (úr vökvablóðfleki) og sjúklingurinn gæti þá verið breytt í næstu kynslóðar lyf sem miðar að því að stökkbreyting á geni eða hugsanlega annarri meðferð, svo sem krabbameinslyfjameðferð eða ónæmismeðferð .
Ofskynjanir í blóði og vökvasýni
Önnur hugsanleg kostur að fljótandi lífsýni gæti haft yfir hefðbundna lungnakrabbamein er tengt æxlismyndun. Við vitum að lungnakrabbamein eru ólík, sem þýðir að mismunandi hlutar æxlisins (og sérstaklega mismunandi æxla eins og frumarefandi og metastasis) geta verið nokkuð mismunandi í sameindareiginleikum þeirra. Til dæmis getur stökkbreyting í krabbameinsfrumum í einum hluta æxlisins ekki verið til staðar í frumum í annarri hluta æxlisins. Til að skilja þetta er gagnlegt að átta sig á því að krabbamein eru stöðugt að breytast, þróa nýjar einkenni og stökkbreytingar.
Venjulegt líffæri er takmörkuð því að það sýni aðeins eitt sértækt svæði vefja. Vökvasýni, hins vegar, geta verið líklegri til að endurspegla einkenni æxlisins í heild. Þetta hefur þegar sést í rannsóknum þar sem hægt er að greina framkallaða hreyfigetu stökkbreytingar með fljótandi lífsýni sem annars væri sleppt á vefjasýni.
Kostir fljótandi lífsýni yfir hefðbundna lífsýni
Til að skilja sannarlega spennu, en einnig mögulegar takmarkanir á sýnatöku úr vökva, getur það hjálpað til við að lista út nokkrar af hugsanlegum kostum og göllum málsins.
- Niðurstöður fljótandi líffræðinnar eru nær "rauntíma". Með öðrum orðum geta þau leyft fyrir fyrri mat á virkni og viðnám æxlis meðan á meðferð stendur. Þegar vefjasýni eru gerðar, þurfa niðurstöður af sameindaprófun (genprófun) á æxlinu yfirleitt nokkrar vikur (oft fimm til sex), en prófun á genastýringu á vökva sýninu tekur aðeins um þrjá daga. Þetta er tími þar sem hægt er að nota sérstakan meðferð eða þar sem hægt er að nota næstu kynslóðar eiturlyf ef æxlið er ónæmt.
- Vökvasöfnunin sjálft er hraðar en venjulegt sýnatöku.
- Vökvasýni eru minna ífarandi.
- Sumir æxli eru á svæðum sem eru erfitt að komast í notkun til að gera hefðbundna vefjasýni.
- Sumir æxli og meinvörp eru ekki tilvalin sýni til að gera genafjölgun - til dæmis beinmeinvörp
- Vökvabreytingar leyfa eiturverkun á æxli. Eins og fram kemur hér að framan eru flest æxli ólík. Vökvasýni geta hugsanlega gefið sýni líklegri til að tákna æxlið í heild í mótsögn við hefðbundið sýnatökusýni sem aðeins væri dæmigerð fyrir frumurnar í viðkomandi hluta æxlisins.
- Það er líklegt að fljótandi líffræðileg tækni muni að lokum vera ódýrari en hefðbundin vefjasýni.
- Vökvasýni gera neikvæðri hættu á fylgikvillum en venjulegum vefjasýkingartækjum, svo sem hættu á sýkingum, blæðingum og lungnabólgu (pneumothorax.) Þessar fylgikvillar draga ekki aðeins úr lífsgæði heldur geta það leitt til þess að sjúklingar fái meðferð. (og afleiðingar tafa geta þýtt æxlisþróun.)
- Vökvasýni eru minna sársaukafull.
- Ef lífsýni þarf að endurtaka vegna ófullnægjandi vefja, er miklu auðveldara að endurtaka blóðþrýsting en endurtaka hefðbundna æxlun.
- Framfarir á krabbameinsvaldi. Með því að fylgjast með niðurstöðum vökvasýni sem gerðar eru oftar í tímanum geta vísindamenn lært meira um hvernig æxli breytast erfðafræðilega með tímanum.
- Vökvasýni geta tekið upp stökkbreytingar sem gleymast við sýnatöku á vefjum.
- Vökvasýni - ef þeir uppgötva viðnám fyrr - gætu hjálpað til við að vista óþarfa meðferð (og allar aukaverkanir sem fylgja þessari meðferð) en að hámarka þann tíma sem einhver er að nota árangursríka meðferð.
- Vökvasýni geta fræðilega dregið úr geisluninni sem gefinn er vegna núverandi þörf fyrir tíðarskannanir til að fylgjast með framförum.
Ókostir Liquid Biopsy
Á þessum tíma er mikið að fræðast um vökvasýni. Þeir eru einnig takmörkuð við að greina genbreytingar eins og þau sem eru í EGFR (þó að það sé talað að þau verði fljótlega notuð til að greina þýðingar og aðrar breytingar.) Í flestum tilvikum tegundir lungnakrabbameins, blóðrás krabbameinsfrumna eða krabbameins DNA kemur aðeins fram í tiltölulega litlum hluta lungnakrabbameins og hefur áhrif á tegund og stig krabbameins. Neikvætt niðurstaða frá fljótandi lífsýni þýðir ekki að krabbamein sé ekki til staðar í líkamanum.
Núverandi staða fljótandi lífsins fyrir lungnakrabbamein
Vökvasýni eru fyrst og fremst notuð til rannsókna í Bandaríkjunum, þó að sumir krabbameinafræðingar nota þetta til að greina eða fylgjast með sjúklingum með EGFR stökkbreytingum. Það er sagt að vökvasýni í blóði - fyrsta prófið af því tagi fyrir lungnakrabbamein - var samþykkt 1. júní 2016 til að meta EGFR stökkbreytingar hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem ekki eru smáfrumur.
Að minnsta kosti eitt meiriháttar krabbameins miðstöð er nú að bjóða prófið ásamt hraðri plasmafræðilegu erfðaplástri fyrir alla sjúklinga með lungnakrabbamein sem ekki er smáfrumugerð, annaðhvort við greiningu eða eftir endurkomu / endurkomu lungnakrabbameins .
Í Evrópu eru þau nú notuð fyrir fólk með lungnakrabbamein sem ekki er smáfrumugerð til að meta fyrir EGFR stökkbreytingum og eru talin nauðsynlegar til að ákvarða hvort fólk sé frambjóðandi til meðferðar með tyrosínkínasahemli.
Hvað er að halda okkur aftur?
Það getur verið ruglingslegt þegar það er að læra um fljótandi sýnatöku og hvers vegna þessi aðferð er ekki ennþá gert víða. Það sem við vitum ekki enn er hversu vel fljótandi vefjasýni uppfylli tvö skilyrði: nákvæmni og áreiðanleiki. Það þarf að ákveða að fljótandi vefjasýni geta veitt sömu upplýsingar (eða betra) en vefjasýni og stöðugt afhenda þessar upplýsingar.
Framtíðin
Það er erfitt að vita nákvæmlega hvað möguleiki vökvasýni er á þessu stigi rannsóknarinnar þar sem þau eru svo ný. Að lokum er vonast til þess að tæknin muni hjálpa ekki aðeins við að meta áætlun og fylgjast með viðnám en sem skimunarverkfæri til að greina krabbamein - þó að það sé enn á leiðinni. Ein eða annan hátt er það spennandi þáttur í krabbameinsrannsóknum á tímum nákvæmnislyfja.
Heimildir:
Bettegowda, C., Sausen, M., Leary, R. et al. Greining á blóðmyndandi æxlis DNA í upphafi og síðari stigum illkynja manna. Vísindaleg þýðingartækni
Imamura, F., Uchida, J., Kukita, Y. et al. Vöktun á viðbrögðum við meðhöndlun og klínísk þróun æxlisfrumna með því að dreifa æxlis DNA af ólíkum stökkbreyttu EGFR genum í lungnakrabbameini. Lungnakrabbamein . 2016. 94: 68-73.
Jiang, T., Ren, S. og C. Zhou. Hlutverk DNA-greining í blóðrásar æxli í lungnakrabbameini sem ekki er smáfrumur. Lungnakrabbamein . 2015. 90 (2): 128-34.
Karachaliou, N., Mayo-de-Las-Casas, C., Molina-Vila, M. et al. Fljótandi vefjasýni í rauntíma verða að veruleika við krabbameinsmeðferð. Annálum um þýðingarmál . 2015. 3 (3): 36.
Mahaswaran, S., Sequist, L., Nagrath, S. et al. Greining stökkbreytinga í EGFR í blóðrásarlungum. New England Journal of Medicine . 2008. 359 (4): 366-77.
Sacher, A., Paweletz, C., Dahlberg, S. et al. Fyrirhuguð staðfesting á raðgreiningu á rauðum blóðkornum til að greina EGFR og KRAS stökkbreytingar í langt gengnu lungnakrabbameini. JAMA Oncology . Birt á netinu 7. apríl 2016.
Santarpia, M., Karachaliou, N., Gonzalez-Cao, M. et al. Hagnýting á DNA-prófum á krabbameinsfrumum í blóðkornafrumum. Biomarkers í læknisfræði . 2016. 10 (4): 417-30.