EML4-ALK í lungnakrabbameini og hlutverk Crizotinib
Ef læknirinn hefur sagt þér að þú sért með ALK endurskipulagningu eða ALK-jákvæð lungnakrabbamein getur þú fundið fyrir að þú sért í landi sem talar erlend tungumál án túlkara. Hvað nákvæmlega er ALK, hversu algengt er ALK endurskipulagningin og hvernig eru með ALK-jákvæð lungnakrabbamein meðhöndluð?
Skilgreining á ALK Mutation
ALK endurskipulagning er óeðlilegt í geni sem getur komið fram í krabbameinsfrumum eins og lungnakrabbameinsfrumum.
Sem fljótleg endurskoðun eru genin hlutar litninganna í DNA okkar sem kóða fyrir hluti eins og augnlit og hárlitun. Þau eru líka teikningin sem kóðar fyrir prótein sem hlaupa þau ferli sem halda líkamanum að keyra vel, eða valda því að frumur skipta og vaxa.
Krabbameinsfrumur eru frumur sem hafa gengist undir nokkrar genabreytingar - breytingar á genum - í því ferli að verða krabbameinsfrumur. Eins og menn, hver krabbamein er öðruvísi og ber mismunandi stökkbreytingar og erfðabreytingar. Þessar stökkbreyttar genar eru síðan kóðar fyrir prótein sem eru óeðlilegar og framkvæma óeðlilegar aðgerðir, svo sem að auka vöxt krabbameins.
Uppgötvað árið 2007 er ALK stökkbreytingin stökkbreyting í geni sem kallast ALK (anaplastic eitilfrumukínas.) Til að vera nákvæmari er þessi stökkbreyting í raun genleiðsla-samruni tveggja gena sem kallast ALK og EML4 eins og 4.) Þetta óeðlilega gen (samrunaefnið) er síðan kóðar fyrir óeðlilegt prótein sem kallast tyrosínkínasi (það eru margar tegundir tyrosínkínasa.)
Tyrosín kínasa eru ensím (prótein) sem virka sem efna sendiboði, senda merki til frumna vöxt sent sem segja að klefi að skipta og margfalda. Einfaldlega, tyrosín kínasa "drif" eða ræður vexti krabbameins (stökkbreytingar eins og EML4-ALK samruna gen eru þekkt sem "stökkbreytingar ökumanns.")
Spennandi hluti þessarar uppgötvunar er að nú er hægt að meðhöndla krabbamein með tyrosínkínasahemlum, lyfjum sem loka týrósínkínasi (í þessu tilviki samruna próteinið EML4-ALK) og hamla vexti krabbameinsins með því að hindra merki sem segja til um frumuna að skipta. Með því að stjórna "krabbameininu" í beinlínis, hafa þessi lyf batnað líf sumra einstaklinga sem búa við krabbamein sem hafa ALK stökkbreytingar.
Sumir þekkja aðra stökkbreytingu sem finnast hjá sumum sjúklingum með lungnakrabbamein sem ekki er smáfrumugerð, sem kallast EGFR stökkbreyting . Þessi stökkbreyting veldur einnig myndun óeðlilegs tyrosínkínasa próteina og EGFR tyrosínkínasa hemillinn Tarceva (erlotinib) hefur lengt líf margra með lungnakrabbamein sem hefur æxlisglæp fyrir þessa stökkbreytingu.
Eftirfarandi greinar fjalla frekar um hlutverk stökkbreytinga í krabbameinsfrumum:
Hvað er ALK-Jákvæð lungnakrabbamein?
ALK jákvæð lungnakrabbamein vísar til einstaklinga með lungnakrabbamein sem prófa jákvætt fyrir ALK stökkbreytingu (EML4-ALK samruna genið.) Þessi stökkbreyting er til staðar hjá þremur til fimm prósentum einstaklinga með lungnakrabbamein sem ekki er smáfrumur . Það kann að líða eins og lítið númer við fyrstu sýn, en miðað við fjölda fólks með lungnakrabbamein á hverju ári í Bandaríkjunum (áætlað að vera yfir 200.000 árið 2017) er þessi tala í raun mjög stór.
Eru ALK endurskipulagningar aðeins í lungnakrabbameini?
Þetta EML4-ALK fusion gen er einnig að finna hjá sumum einstaklingum með taugabólga og anaplastic stórfrumu eitilæxli .
Skýrandi breytingar á fólki með krabbamein
Það er ruglingslegt og mikilvægt að hafa í huga að EML4-ALK fusion genið er ekki arfgengt stökkbreyting eins og BRCA1 og BRCA2 stökkbreytingar hjá sumum sjúklingum með brjóstakrabbamein (og önnur krabbamein). Fólk sem hefur lungnakrabbamein jákvætt fyrir EML4 -ALK samruna gen voru ekki fædd með frumum sem höfðu þessa stökkbreytingu og ekki varða tilhneigingu til að hafa þessa stökkbreytingu frá foreldrum sínum. Þess í stað er þetta keypt stökkbreyting sem þróast í sumum krabbameinsfrumum sem hluti af krabbameinsþróun.
Greining
ALK stökkbreyting er greind með sameindaþroska sýni af æxlinu. Mikilvægt er að gera þessa prófun að nægilega mikið af vefjum frá lungnasýni eða lungnakrabbameinsskurðaðgerð sést. Vísindamenn eru einnig að skoða leiðir til að ákvarða hvort ALK stökkbreyting sé til staðar áður en erfðafræðileg próf er gerð, eða gæti komið í stað erfðafræðilegrar prófunar. Nokkur atriði sem benda til ALK stökkbreytinga geta verið til staðar eru:
- Blóðverk - Próf sem heitir CEA (carcinoembryonic antigen) hefur tilhneigingu til að vera neikvætt hjá fólki með ALK stökkbreytingar.
- Geislameðferð - Í einni rannsókn virtist æxli jákvæð fyrir ALK solid og átti ekki neitt sem nefnist jarðgler útlit. Hins vegar höfðu 50 prósent þeirra sem voru án stökkbreytingar röntgenrannsóknir með jörðargler.
Á þessum tíma, þó er mólmagni (erfðafræðileg próf) enn besta prófið og er staðalbúnaðurinn.
Hver er líkleg til að hafa ALK-mutnun?
Tegundir stökkbreytinga í lungnakrabbameini eru mismunandi eftir tegund lungnakrabbameins . EML4-ALK samruna gen eru langt algengustu hjá fólki með gerð lungnakrabbameins sem ekki er smáfrumur, sem kallast lungnaháþrýsting . Sagt er að í mjög sjaldgæfum tilfellum hefur ALK fundist hjá sjúklingum með lungnabólgu í lungum (annars konar lungnakrabbamein sem ekki er smáfrumur) og lungnakrabbamein í litlum frumum .
Einnig eru ákveðin fólk sem eru líklegri til að hafa ALK fusion genið. Þetta felur í sér yngri sjúklinga, fólk sem hefur aldrei reykt (eða reykt mjög lítið), konur og þá sem eru með Austur-Asíu . Í nýlegri rannsókn kom í ljós að sjúklingar yngri en 40 ára reyndust jákvæðir fyrir EML4-ALK samrunaefnið næstum 50 prósentum tíma (í mótsögn við 3 til 5 prósent fólks á öllum aldri með lungnakrabbameini.)
Hver ætti að prófa fyrir ALK Mutation (endurskipulagningu)?
Nokkrar stofnanir hafa unnið saman að því að þróa leiðbeiningar um hver ætti að prófa fyrir ALK stökkbreytingu. Samhljóða var að allir sjúklingar með krabbamein í framhaldsskoðun ætti að prófa bæði fyrir ALK- og EGFR stökkbreytingar, óháð kyni, reykingarferli, öðrum áhættuþáttum og kynþáttum.
Ein takmörkun er sú að sumir æxli hafa svæði sem virðast vera mismunandi tegundir lungnakrabbameins. Til dæmis getur vefinn í einum hluta sýnatöku lítt út eins og krabbamein í eggjum og vefinn í annarri hluta sýnisspjaldsins getur líkt út eins og lungnakrabbamein í litlum frumum.
Það eru nokkrar undantekningar læknar mega gera við þessar leiðbeiningar. Til dæmis er hægt að mæla með prófun fyrir einhvern sem hefur aldrei reykt, þó að tegund þeirra lungnakrabbameins virðist ekki vera krabbamein í æxli. Þessar leiðbeiningar munu líklega breytast þar sem meira er lært um þessar stökkbreytingar og aðrar stökkbreytingar eru uppgötvaðar og síðari meðferðir voru þróaðar.
Hvernig er ALK jákvæð lungnakrabbamein?
Jafnvel þó að ALK endurskipulagningar í lungnakrabbameini hafi verið uppgötvað árið 2007, hefur meðferð (nú fjórir) fyrir fólk sem hefur þessa stökkbreytingu (og einnig með meinvörpum lungnakrabbamein) verið samþykkt af FDA. Þessi samþykki FDA - aðeins 4 árum eftir uppgötvun endurskipunarinnar - er spennandi innan bakgrunns meðferðar með lungnakrabbameini sem ekki hefur aukist verulega á síðustu áratugum.
Við skulum byrja á því að tala um fyrsta lyfið sem hefur verið samþykkt og nefna þá viðbótarmeðferð sem nú hefur verið samþykkt fyrir þá sem eru með ALK endurskipulagningu
Hvernig virkar það ? Lyfið - Xalkori (crizotinib) er hemill tyrosínkínasa. Í þessu tilviki binst Xalkori við týrósín kínasa viðtakann á yfirborði lungnakrabbameinsfrumna og hindrar óeðlilegt ALK prótein. Auðveldara leiðin til að skilja þetta er að hugsa um tyrosínkínasaviðtakann sem lás, og tyrosínkínapróteinið (gert af óeðlilegum genum) sem lykil. Fólk með ALK stökkbreytingu hefur óeðlilega lykil. Þegar lykillinn er "settur inn" sendu merki til vaxtarstöðvarinnar þannig að frumur skipta án þess að hætta. Lyf eins og Xalkori vinna með því að loka lyklaborðinu - eins og ef þú fyllir lykilhæðina á framhliðinni með steypu. Þar sem lykillinn (óeðlilegt prótein) er ófær um að komast inn í læsinguna (binda við viðtaka), mun merki um að fruman sé að skipta og vaxa aldrei ná stjórnstöðinni og frumuskiptingin (vaxtar æxlisins) er stöðvuð.
Hversu vel virkar það? Rannsóknir hafa leitt í ljós að meðferð með Xalkori veldur lifun án miðgildi 7 til 10 mánaða. Það er u.þ.b. 50 til 60% svarhlutfall við lyfið. Þetta virðist ekki vera stórkostlegt sérstaklega þegar miðað er við meðferðir við sumum öðrum krabbameinum en það er athyglisvert að fólkið í þessum rannsóknum hafi þegar fengið og mistókst fyrri krabbameinslyfjameðferð og væntanlegt svörun við frekari hefðbundinni krabbameinslyfjameðferð myndi aðeins vera um 10% að meðaltali lifun án versnunar um 3 mánuði.
Jafnvel þótt svörunarhlutfallið með Xalkori sé betra en með staðlaðri krabbameinslyfjameðferð, hafa rannsóknir ekki komist að því að Xalkori eykur heildarlifun . Samt er lifun mikilvægt, lífsgæði er einnig mikilvægt. Tafir á krabbameinsvöxtum dregur líklega úr einkennum sem tengjast krabbameini og í raun höfðu sjúklingar sem fengu Xalkori færri einkenni sem tengjast lungnakrabbameini (minna mæði , brjóstverkur og þreyta.) Það er líka óviss hvort þessi rannsókn sé metin nákvæmlega lifunarhlutfall þar sem fólk í þessari rannsókn var leyft að "fara yfir" og nota aðra meðferðina ef einkenni þeirra komu fram. Fleiri menn hættu krabbameinslyfjameðferð og skiptu yfir í crizotinib en hinum megin.
Þar sem Xalkori var samþykkt, hafa önnur lyf verið samþykkt til meðferðar á ALK-jákvæðum lungnakrabbameini. Þessir fela í sér:
- Zykadía (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Að auki var nýtt lyf til að takast á við ALK-jákvæð lungnakrabbamein, Alunbrig (brigatnib) samþykkt 28. apríl 2017.
Á þeim tíma er talið að alectinib býður upp á lengri lifun án versnunar en crizotinib (25,7 mánuðir á móti 10,4 mánuðum) og hefur færri aukaverkanir. Það er sagt að mikilvægt sé að tala við krabbameininn þinn um hvaða lyf eru líkleg til að virka best fyrir þig.
Mikilvægt er að hafa í huga að tyrosínkínasahemlar eru ekki lækning fyrir lungnakrabbameini , heldur er eitthvað sem gerir kleift að halda æxlinu í skefjum mikið þar sem lyf fyrir sykursýki geta stjórnað sjúkdómnum en læknar það ekki. Vonast er til að hægt sé að meðhöndla lungnakrabbamein, að minnsta kosti ákveðnum tegundum með ákveðnum stökkbreytingum, eins og öðrum langvinnum sjúkdómum eins og sykursýki í framtíðinni.
Resistance
Því miður, þótt meira en helmingur manna bregðist vel við meðferð, þróast viðnám næstum alltaf með tímanum og lyfið missir árangur. Fyrir fólk sem þróar viðnám, eru enn möguleikar í boði. Alectinib var gefið byltingarkenningu árið 2013 fyrir fólk með ALK-jákvætt lungnakrabbamein sem þolir crizotinib. Í mars 2014 var önnur lyf - Zykadia (ceritinib) - veitt meðferðarúrræðum hjá FDA. Upphafleg svörun við Zykadia var svipuð og hjá Xalkori. Að auki - margir sem höfðu þróað viðnám gegn Xalkori brugðist við Zykada. Nýjar lyf eru rannsökuð í klínískum rannsóknum fyrir fólk sem þolir mótstöðu, og sumir vísindamenn vona að í framtíðinni geti sjúklingar verið meðhöndlaðir í röð með þessum lyfjum þar sem mótstöðu þróast.
Að auki breytast æxlar oft (þróa nýjar stökkbreytingar) með tímanum. Stundum getur lyf sem miðar að öðru meðferðarbreytingum (td EGFR) virka jafnvel þó að æxli hafi ekki verið jákvætt fyrir EGFR stökkbreytingu. Vonast er til að í náinni framtíð getum við meðhöndlað lungnakrabbamein - að minnsta kosti þessa undirgerð - á sama hátt og við meðhöndla aðra langvarandi sjúkdóma.
Hvaða lyf er best?
Klínískar rannsóknir eru í gangi að reyna að læra meira um hvaða fjórar lyf sem nú eru í boði virkar best. Það eru vísbendingar um að nýrri lyf (bæði með ALK endurskipulagningu og öðrum stökkbreytingum) gætu betur meðhöndlað meinvörp í heilanum. Vegna nærveru blóðheilsuhindrunarinnar eru mörg af lyfjum sem við höfum nú í boði til að meðhöndla lungnakrabbamein ekki áhrif gegn heila meinvörp. Fyrir þá sem eru með fáein meinvörp í heila heila, hafa staðbundin geislameðferð (SBRT) eða nethníf boðið upp á möguleika á að meðhöndla þetta, en helst helst í framtíðinni, munum við fá lyf sem geta einnig haft áhrif á þetta betur.
Varúð varðandi E-vítamín viðbót
Við varum alltaf að gæta fólks um að taka viðbót við krabbameinsmeðferð án þess að tala við krabbameinsmeðferð sína og þetta er mikilvægt með crizotinibi (og hugsanlega öðrum markvissum meðferðum). Árið 2018 kom í ljós að hluti E-vítamíns sem kallast a-tókóferól gæti haft veruleg áhrif á meðferð með crizotinibi. E-vítamín (eða að minnsta kosti þessa hluti) dregið bæði úr virkni crizotinibs og einnig hamlað krabbameinsdauða vegna crizotinibs. Það virtist aðeins vera satt fyrir a-tókóferól, en ekki önnur E-vítamín hluti eins og j-tókóferól. Sem sagt, mörg E-vítamín viðbót og önnur vítamín viðbót sem innihalda E-vítamín hafa oft-a-tókóferól sem leiðandi innihaldsefni.
Aukaverkanir meðferðar
Eins og með svo margar meðferðir við krabbameini, hafa lyf eins og Xalkori aukaverkanir. Sem betur fer eru mörg þessir miklu mýkri en það sem fólk upplifir meðan á hefðbundinni krabbameinslyfjameðferð stendur. Algengustu einkenni sem fólk á Xalkori upplifir eru sjónræn vandamál, niðurgangur, ógleði, mæði og óeðlileg lifrarpróf. Sjaldgæfar en alvarlegar aukaverkanir sem hafa komið fram eru þróun á millivefslungnasjúkdómi sem getur verið banvæn.
Framtíðin
ALK fusion genið er ein af mörgum stökkbreytingum í lungnakrabbameinsfrumum. Vonast er til þess að þar sem þetta er betra skilið, verða nýjar, meðhöndlaðar meðferðir, sem ekki aðeins geta gegn mótspyrnu en miðað við aðrar óeðlilegar breytingar (bílstjóri stökkbreytingar) í krabbameinsfrumum. Með tilliti til crizotinibs, er talið að lyfið gæti einnig hjálpað sumum einstaklingum sem ekki hafa ALK samrunaefnið en hafa aðrar óeðlilegar tyrosínkínasa gen (svo sem ROS1 endurskipulagningu ).
Endanleg athugasemdir
Til þess að hægt sé að nota lyf sem miða stökkbreytingum eins og ALK verður að prófa fólk með lungnakrabbamein fyrir stökkbreytingu. Þó að viðmiðunarreglur mæli með því að prófa fyrir alla sem eru með krabbamein í framhaldsskóla og notkun þessarar tækni er að aukast þá eru enn margir sem eru aldrei boðin próf.
Það eru nokkrar ástæður fyrir þessu. Eitt er að þetta er mjög hratt breytilegt svæði lyfja og enginn læknir getur verið á toppi allra nýju niðurstaðna. Spyrja spurninga. Gera smá rannsóknir (eða hafa vini eða ástvinar að kanna æxluna þína.) Íhugaðu að fá aðra skoðun á krabbameinsstöð sem sér mikið magn lungnakrabbameinssjúklinga.
- Hvernig á að velja lungnakrabbamein
- Fyrstu skrefin þegar þú ert nýjungur með lungnakrabbamein
- Hvernig á að ráðleggja fyrir þig með krabbameini
Annað áhyggjuefni er kostnaðurinn. Nýjasta lyf sem miða á afbrigðileika í krabbameinsfrumum koma oft með bratt verðmiði. En það eru möguleikar í boði. Fyrir þá sem ekki hafa tryggingar eru ríkisstjórn og einkaáætlanir sem geta hjálpað. Fyrir þá sem eru með vátryggingar geta umsóknareyðublað hjálpað til við að verja kostnaðinn. Í sumum tilfellum getur framleiðandi lyfsins verið fær um að veita lyf við minnkaðan kostnað. Og síðast en ekki síst, sem þátttakandi í klínískri rannsókn , eru lyf, auk heimsóknar, oft veitt ókeypis.
Sem endanleg athugasemd, sama hversu mikið þú lærir af læknisfræðingnum þínum, er ekkert eins og að heyra frá fólki sem hefur raunverulega verið þarna og fengið meðferðina sem þú ert líklegri til að fá. Skoðaðu stuðningshópa fyrir fólk með lungnakrabbamein og spyrðu hvort einhver annar hafi ALK stökkbreytingu. Sumir samtök eins og LUNGevity hafa samsvörun (LUNGevity LifeLine) þar sem þeir geta jafnvel passað þig við einhvern með lungnakrabbamein sem hefur svipaða gerð og stig æxlisins.
> Heimildir:
> American Association for Cancer Research. Nýjar niðurstöður Open Doors fyrir skynsamlega meðferð með lungnakrabbameini. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-ational-lung-cancer-rereatment-strategies/
> Bang, Y. Meðferð við ALK-jákvæð, ekki smá lungnakrabbamein. Archives of pathology og rannsóknarstofu . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. ALK / EML4 Fusion Gene má finna í Pure Squamous krabbameini í lungum. Journal of Thoracic Oncology . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. Verkunarháttur gegn crizotinibi hjá sjúklingum með lungnakrabbamein með ALK gen endurskipuðum lungnakrabbameini. Klínísk krabbameinsrannsókn . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Molecular erfðafræðileg prófun fyrir krabbamein í lungum í lungum: Hagnýt nálgun á klínískt mikilvægum stökkbreytingum og þýðingu. Journal of Clinical Pathology . 2013 25. júní. (Epub á undan prenta).
> Forde, P. og C. Rudin. Crizotinib við meðferð á lungnakrabbameini sem ekki er smáfrumur. Sérfræðingur álit í lyfjameðferð . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, lungnakrabbamein og persónuleg meðferð: Framtíð framtíðarinnar? . Journal of the National Cancer Institute . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Verkunarhætti áunninna crizotinib viðnáms í ALK-endurskipuðum lungnakrabbameinum. Vísindaleg þýðingartækni . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Tvær nýjar ALK stökkbreytingar miðla aflað mótspyrna gegn næstu kynslóðar ALK hemlum Alectinib. Klínísk krabbameinsrannsókn . Skreytt OnlineFirst 16. september 2014.
> Kim, S. et al. Heterogenity erfðafræðilegra breytinga í tengslum við áunnin crizotinib viðnám í ALK endurskipuðum lungnakrabbameini. Journal of Thoracic Oncology . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Mælifræðilegar prófunarreglur fyrir val á sjúklingum með krabbamein í lungum til EGFR og ALK tyrosín kínasa hemla: Leiðbeiningar frá College of American Pathologists, International Association for Study of Lung Cancer, and Association of Molecular Pathology. Journal of Molecular Diagnostics . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. o.fl. Mikill fjöldi óeðlilegra kynja hjá ungum sjúklingum með lungnakrabbamein. Journal of Thoracic Disease . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotinib til meðferðar við ALK-endurskipuðum lungnakrabbameini sem ekki er smáfrumur: Velgengni saga til að vekja athygli á seinni áratuginni af sameindatriðum meðferð í krabbameini. Krabbamein . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A., og M. Krzakowski. Crizitinib við meðferð á lungnakrabbameini sem ekki er smáfrumugerð. Samtímis krabbamein (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Greining á stökkbreytingum ökumanns hjá konum sem ekki eru reykir Asíu sjúklingar með lungnahjúp krabbamein. Frumefnafræði og lífeðlisfræði . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotinib móti krabbameinslyfjameðferð í framúrskarandi ALK-jákvæðum lungnakrabbameini. New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. University of Colorado Cancer Center. ALK-jákvæð lungnakrabbamein þróar crizotinib viðnám - nú hvað? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Stór hluti E-vítamíns, a-tókopólíls hamlar verkun gegn tíðni Crizotinib gegn frumum umbreytt með EML4-ALK. European Journal of Pharmacology . 2018 11. feb. (Epub á undan prenta).