Hvað er EGFR jákvætt lungnakrabbamein?

Stjórnun EGFR Jákvæð lungnakrabbamein

Hvað er EGFR stökkbreyting og hvers vegna er mikilvægt að fá lungnakrabbamein? Hvernig er þetta prófað og hvernig er það meðhöndlað? Hver hefur venjulega EGFR stökkbreytingu og hvað þýðir það með tilliti til spár þinnar?

Yfirlit

EGFR jákvæð lungnakrabbamein vísar til krabbameins í lungum sem prófa jákvæð fyrir EGFR stökkbreytingu. EGFR stendur fyrir epithelial vaxtarþáttarviðtaka, prótein sem er til staðar á yfirborði beggja eðlilegra frumna krabbameinsfrumum frumna eins og lungnakrabbameinsfrumur.

EGFR stökkbreytingar eru algengustu hjá einstaklingum með krabbamein í lungum (mynd af lungnakrabbameini sem ekki eru smáfrumur), eru algengari hjá lungnakrabbameini hjá reykingum og eru algengari hjá konum en karlar.

Stökkbreyting í genakóðun fyrir EGFR er algengasta "aðgerðalaus" stökkbreytingin hjá fólki með lungnakrabbamein sem þýðir að það er algengasta erfðafræðileg breytingin þar sem hægt er að fá meðferð sem beint er á lungnakrabbameinsfrumur. Miklar framfarir hafa verið gerðar til að meðhöndla lungnakrabbamein með þessu tiltekna sameindafræðilegu vandamál á undanförnum árum. Upphaf með samþykki Iressa (gefitinib) árið 2003-á þeim tíma þegar við höfðum enn lítið skilning á EGFR-næstum helmingur nýrra lyfjanna sem samþykkt voru til meðferðar á lungnakrabbameini frá og með 2016, fjalla um þetta tiltekna sameindaátak.

Hvað er EGFR Mutation?

EGFR stökkbreyting vísar til stökkbreytingar (skaða) á hluta DNA í lungnakrabbameini sem ber "uppskriftina" til að búa til EGFR (epidermal vaxtarþáttarviðtaka) prótein.

Kjarninn í hverri frumu okkar inniheldur DNA okkar, sem síðan er byggt upp af genum. Þessar genir virka sem teikning fyrir öll prótein sem framleidd eru í líkama okkar. Með öðrum orðum eru genin okkar eins og orð í kennsluhandbók sem lýsir því hvernig á að byggja alla hluti líkama okkar.

Sumar próteinin sem eru framleidd með þessum erfðafræðilegum leiðbeiningum taka þátt í því að stjórna vöxt og skiptingu frumna.

Þegar gen sem hefur leiðbeiningar um að búa til EGFR er skemmt-stökkbreytt-það er þýtt í óeðlilegar prótín.

í þessu tilviki, óeðlileg epitel vöxt viðtaka (EGFR) prótein. Þessar óeðlilegar prótín, aftur á móti, framkvæma "óeðlilega" virkni við að stjórna vöxt frumunnar. Það eru nokkrar mismunandi leiðir þar sem þetta gen getur verið stökkbreytt (sjá hér að neðan).

Hvað nákvæmlega er EGFR?

Frumurnar okkar hafa margar mótefnavakar (einstök prótein) á yfirborðinu. EGFR (epidermal vaxtarþáttur viðtaka) er eitt af þessum próteinum sem finnast á yfirborði krabbameinsfrumna auk eðlilegra frumna. EGFR er hægt að hugsa um sem ljósrofa. Þegar vaxtarþættir (í þessu tilviki tyrosínkínasa) tengjast EGFR utanaðkomandi frumu leiðir það til þess að merki sé sent í kjarnann í frumunni og segir að það vaxi og skiptist.

Í sumum krabbameinsfrumum er þetta prótein yfirfært. Niðurstaðan er hliðstæð því að ljósrofinn er eftir í "á" stöðu og segir að klefi sé áfram að vaxa og skipta jafnvel þegar það ætti að hætta. Á þennan hátt er EGFR stökkbreyting stundum nefnt "örvandi stökkbreyting."

Við höfum nú með lyfjum sem eru tiltækar - tyrosín kínasa hemlar - sem sérstaklega "miða" þessu próteini í sumum krabbameinsfrumum.

Þessi lyf blokka merki sem ferðast inn í frumuna og vöxtur frumunnar hættir.

Áhættuþættir og útkoma

EGFR stökkbreyting er til staðar í u.þ.b. 15 prósent fólks með lungnakrabbamein í Bandaríkjunum, þó að þessi tala eykst í 35 til 50 prósent hjá fólki í Austur-Asíu.

Það er oftast að finna hjá fólki með gerð lungnakrabbameins sem ekki er smáfrumur, og kallast lungnaháþrýsting. (Þessi krabbamein er einnig vísað til sem "non squamous lungnakrabbamein sem ekki er smáfrumukrabbamein.") Um 85 prósent af krabbameini í lungum eru nú litlar krabbamein í lungum og um 50 prósent eru eitilæxli í lungum.

EGFR stökkbreytingar eru:

• Algengari hjá konum en körlum. (Það eru margar aðrar munur á lungnakrabbameini hjá konum og lungnakrabbameini hjá körlum )
• Algengustu hjá fólki með krabbamein í lungum (en finnast hjá fólki með aðrar tegundir lungnakrabbameins sem ekki eru smáfrumur.)
• Oft finnast aldrei reykingamenn eða fólk sem reykti aðeins létt. (Aldrei reykir er skilgreindur sem einhver sem hefur reykt 100 eða færri sígarettur á ævi sinni.) Þó 15 prósent af krabbameini í lungum lýsi yfirleitt EGFR, eru lungnakrabbamein sem ekki reykja miklu líklegri til að hafa þessa stökkbreytingu.
• Algengari hjá ungum fullorðnum með lungnakrabbamein. (EGFR stökkbreytingar eru til staðar í u.þ.b. 50 prósent lungnakrabbameins hjá ungum fullorðnum .)
• Er algengari í Asíu, sérstaklega fólk í Austur-Asíu.
• Minni algengari í Afríku Bandaríkjamönnum en hvítum karlar.

Erfðapróf

Nú er mælt með því Allir með lungnakrabbamein sem ekki eru smáfrumugerð, einkum lungnaháþrýsting í krabbameini, hafa sameindarprófun (genprófun) gert á æxlum þeirra til að leita að erfðafræðilegum frávikum í lungnakrabbameinsfrumum þeirra.

Það getur verið ruglingslegt að heyra um genabreytingar í krabbameinsfrumum þínum með öllum talum um gen og brjóstakrabbamein. Öfugt við arfgenga stökkbreytingar gena, þá eru þær sem þú bera frá fæðingu hins vegar stökkbreytingar sem finnast með sameindaprófun, keypt genbreytingar (somatísk stökkbreytingar.) Þessar stökkbreytingar eru ekki til staðar við fæðingu en þróast síðar í lífinu í því ferli frumur verða krabbameinsfrumur.

Krabbameinsfrumur geta haft marga stökkbreytingar, en aðeins fáir þeirra eru beint þátt í krabbameinsferlinu. Þessar stökkbreytingar leiða til framleiðslu óeðlilegra próteina sem leiða til vaxtar og þróunar krabbameinsfrumna. Þessar óeðlilegar próteinar "keyra" vöxt og útbreiðslu krabbameinsins og eru því erfðabreytingar sem bera ábyrgð á framleiðslu þeirra kallast "stökkbreytingar ökumanna". Sumir, en ekki allir "breytingarnar á bílum" eru einnig markvissar stökkbreytingar "eða" aðgerðalaus stökkbreytingar "sem vísa til þess að þau geta verið miðuð við lyf.

Áætlað er að stökkbreytingar ökumanna séu til staðar í 60 prósent fólks með krabbamein í lungum og búist er við að þessi tala, auk breytinga á bílum í öðrum lungnakrabbameinum, vaxi þar sem skilningur okkar á líffræði krabbameins eykst. Algengar stökkbreytingar ökumanns eru:

• EGFR stökkbreytingar
• ALK endurskipulagningar
• ROS1 endurskipulagningar
• MET amplifications
• KRAS stökkbreytingar
• HER2 stökkbreytingar

Fyrir nokkrar af þessum óeðlilegum aðstæðum eru markvissar meðferðir nú aðgengilegar. Þessi lyf miða á krabbameinsfrumur sérstaklega og oft hafa færri aukaverkanir en hefðbundin lyfjameðferð með lyfjameðferð sem miðar að öllum ört vaxandi frumum.

Að auki eru klínískar rannsóknir til staðar fyrir aðrar tegundir stökkbreytinga og erfðafræðilegra breytinga sem og mismunandi tegundir lungnakrabbameins. Almennt hefur fólk yfirleitt ekki fleiri en einn af þessum stökkbreytingum. Til dæmis er ólíklegt (en ekki ómögulegt) fyrir einhvern með EGFR stökkbreytingu til að hafa ALK endurskipulagningu eða KRAS stökkbreytingu í lungnakrabbameinsfrumum þeirra.

Greining

Vefur lífsýni

Til þess að hægt sé að prófa gena verður að fá sýnishorn af æxlinu. Meirihluti tímans, prófun krefst sýnishorn af vefjum sem fæst við lungnasýni . Þetta getur verið gert með nálinni í bláæðum, meðan á berkjukrampi stendur eða í gegnum opið lungnasýni. Stundum er próf gert á æxli sem hefur verið fjarlægt algjörlega meðan á aðgerð lungnakrabbameins stendur.

Liquid Biopsy

Í júní 2016 var ný vökvasýni próf samþykkt til að greina EGFR stökkbreytingar. Ólíkt vefjasýkingum sem eru meira ífarandi, getur þetta próf verið gert með einföldum blóðprófum. Á þessari stundu eru þessar prófanir enn taldar til rannsóknar og eru ekki notaðar einir til að leiðbeina greiningu og meðferð lungnakrabbameins en bjóða upp á mikið loforð. Vonast er til þess að þessi próf muni bjóða upp á möguleika á að fylgjast með fólki með EGFR jákvætt lungnakrabbamein í rauntíma í framtíðinni. Á þessari stundu lærum við aðeins að æxli hafi orðið ónæmur fyrir meðferðum sem miða á EGFR þegar það tekst ekki að bregðast við (byrjar að vaxa eða breiða út) á lungnasjónarmiðum. Vökvasýni veitir læknum tækifæri til að læra æxli hefur orðið ónæmur og breytist því í skilvirkari meðferð - fyrr en nú er mögulegt.

Erfðabreytingar á krabbameinsfrumum

Til að skilja betur mólmagni og markvissa meðferð við lungnakrabbameini er gagnlegt að skilgreina nokkrar grundvallar erfðafræðilegar reglur. Það eru nokkrar mismunandi gerðir af erfðafræðilegum breytingum sem geta komið fram í krabbameinsfrumum. Þessir fela í sér:

• Mutations - A stökkbreyting er breyting á DNA röð sem myndar gen.
• Umskipanir - Í endurskipulagningu er röð DNA endurskipulagt.
• Translocations - Þessar breytingar eiga sér stað þegar hluti af geni á einum litningi er flutt á annað svæði DNA.
• Gene samruna - Fusion genur á sér stað þegar þýðingu koma saman tveimur genum sem eru venjulega ekki saman.
• Magnification vísar til framleiðslu margra eintaka af geni og er algengt í krabbameinsfrumum.

Það eru einnig mismunandi gerðir stökkbreytinga. Sumir af þessum einföldu eru meðal annars:

• Stökkbreytingar - Stökkbreyting vísar til stökkbreytinga þar sem ein stöð er skipt út fyrir annan.
• Eyðingar - Þegar eyðing er eytt, er erfðafræðilegt efni týnt eða eytt úr geninu
• Innsetningar - Við innsetningu er erfðabreytt efni bætt við genið.

Tegundir

EGFR stökkbreyting vísar ekki til óeðlilegrar ónæmis í einum geni. Fremur eru margar mismunandi gerðir af EGFR stökkbreytingum sem eru breytilegar bæði í tegund stökkbreytinga (eins og lýst er hér að framan) og í stað stökkbreytinga í geni. Með öðrum orðum, það eru margar leiðir þar sem hægt er að breyta EGFR erfðafræðilega

Mismunur á EGFR getur komið fram á mismunandi stöðum á 18 til 21 ára aldri. Algengustu EGFR stökkbreytingar (um 90 prósent) eru annaðhvort 19 úrbætur (vantar erfðafræðilega efni) eða exon 21 L858 stökkbreytingar. (Sjá T790 stökkbreytingar hér fyrir neðan sem oft koma fram við mótspyrna.)

Meðferð

Það eru nú þrjú FDA-samþykkt lyf sem eru tiltæk til að meðhöndla EGFR jákvæð lungnahjúp, auk þess sem eitt er fyrir kviðfrumukrabbamein og eitt fyrir EGFR jákvætt þola lungnakrabbamein. Þessar lyf eru vísað til sem tyrosín kínasahemlar. Þeir loka virkni EGFR próteinsins.

Samþykkt lyf fyrir lungnahjúpskrabbamein eru:

• Tarceva (erlótinib)
• Gilotrif (afatinib)
• Iressa (gefitinib)

Samþykkt lyf fyrir T790 stökkbreytingar eru:

• Tagrisso (osimertinib)

Þú gætir heyrt krabbameinsfræðing þinn tala um "kynslóðir" þessara lyfja. Tarceva er fyrsta kynslóð EGFR hemill, Gilotrif er önnur kynslóð, og Tagrisso, þriðja kynslóð EGFR hemill.

EGFR hemlar fyrir eitilæxli í lungum

Með hvaða þremur lyfjum er hægt að fá fyrstu línu fyrir EGFR jákvæð lungnahnínsæxli, hvernig veljið læknar hver af þessum tyrosínkínasahemlum getur virkt best fyrir krabbamein þitt?

Val á tilteknum EGFR-hemlum fer að mestu leyti frá því að óskir þínar eru (og staðsetning þín). Það eru nokkur lítil munur. Iressa hefur orðstír þess að hafa minnstu aukaverkanir og má telja fyrsta val fyrir einhvern með öðrum stórum lyfjameðferðum eða öldruðum. Hins vegar getur Gilotrif haft nokkuð meiri aukaverkanir (einkum sár í munni) en getur einnig haft meiri heildarlifun. Gilotrif getur einnig unnið svolítið betra fyrir fólk með exon 19 genaleit. Það eru hins vegar margar aðrar þættir sem krabbameinsfræðingur þinn mun vilja íhuga með ákveðnum krabbameini.

EGFR og vöðvafrumukrabbamein í lungum

Einnig er hægt að miða á EGFR leiðina fyrir fólk með kviðfrumukrabbamein í lungum sem ekki hafa EGFR stökkbreytingar, en með mismunandi hætti.

Í stað þess að EGFR stökkbreyting á þessum krabbameinum er vöxtur í staðinn tengd EGFR mögnun . Og í stað þess að nota tyrosínkínasahemla til að miða á EGFR stökkbreytingu, eru mótefni gegn lyfjum sem notuð eru sem bindast EGFR utanaðkomandi klefi (í krabbameinum sem ekki hafa EGFR stökkbreytingu) til að trufla skilunarleiðina.

Portrazza (necitumumab) var samþykkt árið 2015 ásamt krabbameinslyfjameðferð hjá fólki með langt gengið blóðfrumukrabbamein í lungum sem ekki hafa fengið meðferð áður. Portrazza er einstofna mótefni (tilbúið mótefni) sem hindrar virkni EGFR. Anti-EGFR mótefnameðferðartæki - eins og lyfin Erbitux (cetuximab) og Vectibix (panitumumab) - hafa verið notuð með öðrum krabbameinum.

Ólíkt lyfjum sem notuð eru fyrir hvítkornaæxli sem eru gefin til inntöku, er andretróveirulyfið Portrazza gefið í bláæð.

Þol gegn meðferð

Því miður, þó að lungnakrabbamein geti brugðist mjög vel við tyrosínkínasahemlum í fyrstu, verða þau næstum alltaf ónæmar með tímanum. Tíminn áður en mótspyrna þróast getur hins vegar breyst verulega. Á meðan miðgildi tímabilsins frá upphafi meðferðar og þol gegn 9 til 13 mánaða tímabili hafa þessi lyf haldist árangursríkar fyrir sumt fólk í mörg ár.

Á þessum tíma finnum við venjulega að æxli hefur orðið ónæmt þegar það byrjar að vaxa aftur eða að breiða út. A endurtekin sjónarhorni, sem eftir er af sameindalífi, er oft gert á þeim tíma. Eins og fram kemur hér að framan er vonast til þess að fljótandi vefjasýni verði leið til að ákvarða hvenær æxli verður ónæmt í framtíðinni.

Meðferð gegn ónæmisbælandi lungnakrabbameini

Rétt eins og það eru nokkrar mismunandi gerðir af EGFR stökkbreytingum, eru nokkrir aðferðir þar sem krabbamein geta orðið ónæm. Krabbameinsfrumur eru alltaf að breytast og þróa oft stökkbreytingar sem gera þau ónæmir fyrir lyfjunum sem notuð eru.

Í u.þ.b. helmingi fólks þróast annað stökkbreyting-exon 20 eyðing sem kallast EGFR T790. Þessi stökkbreyting hefur áhrif á svæði EGFR, sem fyrsta og annars staðar tírósínkínasahemlar (eins og Tarceva) bindast, sem gerir öll þrjú lyf fyrir ofan (Tarceva, Gilotrif og Iressa) óvirk. Fyrir þá sem eru með meinvörp með EGFR T790 stökkbreytingum jákvætt, ekki lungnakrabbamein, sem er með litla frumu, hefur lyfið Tagrisso eða AZD9291 (osimertinib) verið samþykkt. Samt, eins og mótspyrna þróast við fyrstu kynslóðar lyf, getur það aukið viðnám við þriðja kynslóð tyrosín kínasahemla. Vonandi mun eiturlyf halda áfram að þróast fyrir ónæmar æxli, þannig að margir geti lifað með lungnakrabbameini sem mynd af langvarandi sjúkdómum - ekki lækna en stjórnað með þessum lyfjum.

Tengsl við barmi í meinvörpum

Því miður, vegna nærveru blóð-heila hindrunar-svæði af þéttum prjónafrumum sem lína í hálsi, margir af þessum lyfjum geta ekki náð krabbameinsfrumum sem hafa ferðast til heilans. Blóð heilahindrunin er hönnuð til að takmarka getu eiturefna til að fá aðgang að heilanum, en því miður kemur oft í veg fyrir krabbameinslyfjameðferð og markvissa meðferð frá því að ná heilanum. Þar sem lungnakrabbamein hefur tilhneigingu til að breiða út í heilann hefur þetta verið verulegt vandamál hjá þeim með lungnakrabbamein með meinvörpum í heila .

Eitt lyf sem nú er rannsakað í klínískum rannsóknum - AZD3759 var hönnuð til að komast í gegnum blóð-heilaþröskuldinn og vonast er til þess að þetta lyf, eða aðrir sem metnir eru, gætu hjálpað þeim með EGFR stökkbreytingar jákvæð lungnakrabbamein sem einnig eru með meinvörp í heila eða geðhvarfasjúkdómum .

Meðferð aukaverkanir

Algengasta aukaverkun tyrosínkínasa hemla, sem er til staðar í u.þ.b. 80 prósentum fólks, er húðútbrot. Sjaldgæfar geta einnig komið fram niðurgangur.

Tarceva (erlotinib) húðútbrot (og útbrot frá öðrum tyrosínkínasa hemlum) líkjast unglingabólur, sem koma fyrir í andliti, efri brjósti og baki. Samkvæmt útdrætti, ef ekkert hvítt höfuð er til staðar, er notað staðbundið barkstera krem ​​(hýdrókortisónkrem) til dæmis. Ef hvítir höfuð eru til staðar og útbrotin líta smitaðir, eru sýklalyf notuð til inntöku. Sumir af þeim tíma sem þarf að minnka skammt lyfsins.

Klínískar rannsóknir

Eins og áður hefur komið fram hefur verulegur árangur náðst bæði í greiningu á erfðabreytingum með lungnakrabbameini og markvissum meðferðum til að meðhöndla þessar breytingar. Það eru margar klínískar rannsóknir sem nú eru til staðar og horfa á önnur lyf til að meðhöndla jákvæð lungnakrabbamein í EGFR stökkbreytingum og meðhöndla aðrar sameindabreytingar í krabbameinsfrumum.

Samkvæmt National Cancer Institute ætti fólk með lungnakrabbamein að íhuga að taka þátt í klínískum rannsóknum. Margir lyfja sem nú eru notaðar voru aðeins tiltækar sem hluti af klínískri rannsókn aðeins fyrir stuttu síðan. Nokkrir af lungnakrabbameinsstofnunum hafa unnið saman að því að mynda klínísk rannsókn á lungnakrabbameini sem samsvarar þjónustu við alla með lungnakrabbamein. Með þessari ókeypis þjónustu geta læknar fallist á viðkomandi lungnakrabbamein í klínískum rannsóknum sem eiga sér stað hvar sem er í heiminum.

Stuðningur og viðbrögð

Ef þú hefur nýlega verið greind með lungnakrabbamein, ert þú að gera eitt af því besta sem þú getur verið að gera - að taka tíma til að læra um krabbamein þitt. Hér eru nokkrar ábendingar um hvernig á að finna góðar upplýsingar um krabbamein á netinu, eins og heilbrigður eins og sumir af fyrstu skrefin til að taka þegar þú ert nýlega greindur .

Til viðbótar við að læra um krabbamein þitt, að læra hvernig á að talsmaður sjálfur sem krabbameinssjúklingur skiptir miklu máli fyrir marga. Þó að þú gætir verið vanur að bleikum borðum en hvítum lungnakrabbameini, þá er lungnakrabbameinssamfélagið sterk og að verða sterkari. Margir finna það gagnlegt að taka þátt í þessum stuðningshópum og samfélögum, ekki aðeins sem leið til að finna stuðning frá einhverjum sem hefur "verið þarna" en sem aðferð til að vera í samræmi við nýjustu rannsóknir á sjúkdómnum.

Meðferðin - og þakklát fyrir lífsgæði - fyrir lungnakrabbamein er að bæta og það er mikið af vonum. Það voru fleiri nýjar meðferðir samþykktar á árunum 2011 og 2015 en á 40 ára tímabilinu fyrir árið 2015. Enn er krabbamein maraþon, ekki sprettur. Ef þú ert að takast á við krabbamein, komdu til fjölskyldu þinni og vinum og leyfðu þeim að hjálpa þér. Gæsla jákvæð viðhorf við krabbamein er stundum gagnleg, en vertu viss um að hafa nokkra nána vini sem þú getur verið algjörlega opinn með og tjáð þér ekki svo jákvæða og hræddar tilfinningar. Ef það er ástvinur þinn sem hefur verið greindur skaltu kíkja á þessar hugsanir um hvað það er í raun og veru að lifa með krabbameini .

_Heimildir:

_{Greenhalgh, J., Dwan, K., Boland, A. et al. Fyrsti skammtur meðferðar á langtímastillandi jákvæðri, fjölsetra, lungnakrabbameini sem ekki er smáfrumugerð, með langtímastuðull (EGFR) stökkbreytingar. Cochrane gagnagrunnur um kerfisbundnar umsagnir . 2016. 5: CD010383.}

_{Hasegawa, T., Ando, ​​M., Maemondo, M. et al. Hlutverk reykingarstaðla við lifun án versnunar sjúklinga með lungnakrabbamein sem ekki eru smáfrumukrabbamein, sem hafa virkjun á stökkbreytingum í frumuhimnu vaxtarþáttar (EGFR), sem fá fyrstu EGFR tyrosínkínasahemlar í samanburði við lyfjameðferð með platínu tvöföldum: Meta-greining á tilvonandi slembiröðuðum rannsóknum . Krabbamein . 2015. 20 (3): 307-15.}

_{Tan, C., Cho, B. og R. Soo. Next-generation epidermal vaxtarþáttur viðtaka týrósín kínasa hemlar í húðþekju vaxtarþáttarviðtaka - fjölgun lungnakrabbameins sem ekki er smáfrumur. Lungnakrabbamein . 2016. 93: 59-68.}

_{Tan, D., Yom, S., Tsao, M. et al. Alþjóða samtökin til að kanna samhljóða krabbamein í lungnakrabbameini um að fínstilla stjórnun EGFR stökkbreytingar jákvæð lungnakrabbamein sem ekki er smáfrumur: Staða árið 2016. Journal of Thoracic Oncology . 2016 20. maí. (Epub á undan prenta).}

_{Vanderbilt Cancer Center. MyCancerGenome.org. EGFR í lungnakrabbameini sem ekki er smáfrumur (NSCLC). Uppfært 06/18/15. https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/}