Margar aðferðir sem þarf til að koma í veg fyrir, útrýma sýkingu
Saga þróun bóluefnis gegn HIV hefur verið merkt með fjölmörgum áföllum og vonbrigðum, þar sem hvert augljóst "bylting" sýnir enn meiri áskoranir og hindranir til að sigrast á. Oft virðist það að fyrir eitt skref framhjá vísindamenn taka ófyrirséður hindrun þá aftur með einu og jafnvel tveimur skrefum.
Á sumum vegu er það sanngjarnt mat, þar sem við höfum enn ekki séð lífvænlega bóluefnisframbjóðanda.
Hins vegar hafa vísindamenn í raun gert gríðarlegar skref á undanförnum árum, öðlast meiri innsýn í flókna virkni HIV smitunar og viðbrögð líkamans við slíkum sýkingum. Svo hrædd eru þessar framfarir sem sumir telja nú að bólusetning sé möguleg innan næstu 15 áranna (meðal þeirra, Nobel Prize laureate og HIV samstarfsmaður Françoise Barré-Sinoussi ).
Hvort bólusetningin verði á viðráðanlegu verði, öruggt og auðvelt að stjórna og dreifa til alheimsþjóðar sést ennþá. En það sem við vitum vissulega er að mörg lykilhindranir verða að vera leyst ef einhver slíkur frambjóðandi mun alltaf fara út fyrir sönnunargagnarstigið.
3 leiðir sem benda á bólusetningu gegn HIV Hampers
Frá flestum grundvallaratriðum hefur verið unnið að því að þróa HIV bóluefni með erfðafræðilegu fjölbreytileika sjálfsins. Fjölföldunarlotan af HIV er ekki aðeins hratt (aðeins meira en 24 klukkustundir) en hefur tilhneigingu til tíðra villna, útbreiðslu stökkbreyttra eintaka af sjálfu sér og sameinast í nýjum stofnum þar sem veiran er liðin frá einstaklingi til manns.
Þróun ein bóluefnis sem getur útrýmt yfir 60 ríkjandi stofnum og fjölmörgum raðbrigða stofnum - og á heimsvísu - verður allt meira krefjandi þegar hefðbundin bóluefni geta aðeins varið gegn takmörkuðum fjölda veirustofnana.
Í öðru lagi krefst baráttan gegn HIV um traustan viðbrögð frá ónæmiskerfinu, og þetta aftur þar sem kerfi mistakast.
Hefð sérhæfð hvít blóðkorn, sem kallast CD4 T-frumur, hefja svörunina með því að merkja morðfrumur á sýkingarstað. Það er kaldhæðnislegt, þetta eru mjög frumurnar sem HIV miðar við sýkingu. Með því að gera HIV veirur líkaminn til að verja sig eins og CD4 íbúinn er kerfisbundið tæma, sem leiðir til hugsanlegrar sundrunar á varnarmálum sem kallast ónæmissvörun .
Að lokum er útrýmingu HIV smitað af getu veirunnar til að fela ónæmiskerfi líkamans. Fljótlega eftir sýkingu, meðan önnur HIV er að dreifa frjálslega í blóðrásinni, setur undirhópur veira (sem kallast sýndarveirur ) sig í falnum frumuhúsnæði (kallað duldar geymir ). Einu sinni inni í þessum frumum er HIV varið gegn uppgötvun. Í stað þess að smita og drepa hýsilfrumuna skiptist latneskur HIV einfaldlega við hliðina á gestgjafanum með erfðafræðilegu efni hennar ósnortinn. Þetta þýðir að jafnvel þótt HIV-vítamín sé útrýmt, þá er "falið" veiran sem hugsanleg til að hvarfast og hefja sýkingu á ný.
Hindranir til að sigrast á
Það hefur orðið ljóst á undanförnum árum að sigrast á þessum hindrunum mun krefjast margþættrar stefnu og að ein nálgun muni ólíklega ná þeim markmiðum sem þarf til að þróa sótthreinsandi bóluefni.
Helstu þættir þessarar áætlunar verða því að taka til:
- leiðir til að hlutleysa fjölmörgum erfðafræðilegum HIV stofnum
- leiðir til að örva viðeigandi ónæmissvörun sem þarf til verndar
- leiðir til að viðhalda heilindum ónæmiskerfisins
- leiðir til að hreinsa og drepa dulda vírusa
Framfarir eru gerðar á mörgum af þessum fyrirhuguðum aðferðum, með mismunandi stigum skilvirkni og árangurs og geta verið skilgreindar á eftirfarandi hátt:
Stuðla að "almennt hlutleysandi" ónæmissvörun
Meðal fólks sem býr með HIV er undirhópur einstaklinga sem kallast Elite-stýringar (ECs) sem virðast hafa náttúrulega viðnám gegn HIV .
Undanfarin ár hafa vísindamenn byrjað að bera kennsl á sértæka erfðabreytingar sem þeir trúa gefa þessum náttúrulegu, verndandi svörun. Meðal þeirra er undirhópur sérhæfðs varnarpróteins þekktur sem almennt hlutleysandi mótefni (eða bNAbs) .
Mótefni verja líkamann gegn tilteknum sjúkdómsvaldandi efni (sjúkdómsvaldandi). Flestir eru ekki almennt hlutleysandi mótefni, sem þýðir að þeir drepa aðeins einn eða fleiri tegundir sjúkdómsvalda. Hins vegar hafa bNAbs getu til að drepa fjölbreytt úrval af HIV afbrigði allt að 90% í sumum tilfellum og þar með takmarkað getu veirunnar til að smita og dreifa.
Hingað til hafa vísindamenn enn ekki kennt áhrifarík leið til að örva bNAb viðbrögð þar sem það er talið verndandi og að slík svörun myndi líklega taka mánuði eða jafnvel ár að þróast. Það sem fylgir enn frekar er sú staðreynd að við vitum ekki enn hvort örvun þessara bNAbs gæti verið skaðleg - hvort sem þau gætu virkað gegn frumum líkamans og neitað að allir meðhöndla megi njóta uppskeru.
Með því að segja er mikið lagt áherslu á bein inndælingu bNAbs í fólk með staðfest HIV-sýkingu. Ein slík bNAb, þekktur sem 3BNC117, virðist ekki aðeins blokka sýkingu nýrra frumna heldur einnig til að hreinsa HIV smitaðar frumur. Slík nálgun gæti einhvern tíma leyft aðra eða viðbótarmeðferð við meðferð fyrir fólk sem þegar er sýkt af veirunni.
Viðhalda eða endurheimta ónæmiskerfi
Jafnvel þótt vísindamenn geti örugglega örvað framleiðslu á bnAbs myndi það líklega krefjast sterkrar ónæmissvörunar. Þetta er talið mikilvægt verkefni og að HIV sjálft veldur ónæmiskerfi með því að virkja að drepa "hjálpar" CD4 T-frumur.
Ennfremur, líkamsgeta líkamans til að berjast gegn HIV með svokallaða "killer" CD8 T-frumum eykst smám saman með tímanum þar sem líkaminn gangast undir það sem þekkt er sem ónæmiskraftur . Við langvarandi sýkingu mun ónæmiskerfið stöðugt stjórna sig til að tryggja að það sé hvorki ofmetið (veldur sjálfsnæmissjúkdómum) eða understimulated (leyfa sjúkdómsvökum að dreifa óhindraðri).
Sérstaklega við langtíma HIV sýkingu getur undirvirkjun leitt til þess að CD4-frumur eru smám saman þurrkaðir út og líkaminn verður ekki fær um að greina sjúkdómsins (ástand svipað og hjá sjúklingum með krabbamein). Þegar þetta gerist, bætir ónæmiskerfið óvart "bremsurnar" á viðeigandi viðbrögð, sem gerir það minna og minna fær um að verja sig.
Vísindamenn hjá Emory University hafa byrjað að kanna notkun klóna mótefna sem kallast ipilimumab , sem getur "losað bremsur" og endurvakið CD8 T-frumu framleiðslu.
Einn af þeim sem fengu meiri áherslu á rannsóknir, sem nú eru í prímatrannsóknum, felur í sér notkun fatlaðra "skel" á sameiginlegri herpesveiru sem heitir CMV, þar sem er bætt við sjúkdómsvaldandi brotum af SIV (frumútgáfu HIV) . Þegar einstaklingar eru teknir með erfðafræðilega breyttan CMV, svaraði líkaminn á "spotta" sýkingu með því að hraða CD8 T-frumu framleiðslu til að berjast gegn því sem þeir trúa því sem þeir telja vera SIV.
Hvað gerir CMV líkanið sérstaklega sannfærandi er sú staðreynd að herpesveiran er ekki brotin úr líkamanum, eins og kalt veira, en heldur áfram að afrita og kveikja á. Hvort sem þetta veitir langtíma ónæmiskerfi hefur enn ekki verið ákvarðað, en það veitir sannfærandi sönnunargagn.
Hreinsun og morð á latnesku HIV
Eitt af stærstu hindrunum við að þróa HIV bóluefni er hraðinn sem veiran er fær um að koma á fót duldum geymum til að komast hjá ónæmissvörun. Talið er að þetta geti gerst eins fljótt og fjórum klukkustundum ef um er að ræða endaþarms kynlífshraða - sem flýtur fljótt frá sýkingarstað til eitla í allt að fjóra daga í öðrum gerðum kynferðislegrar eða kynferðislegrar sendingar .
Hingað til erum við hvorki alveg viss um hversu mikið eða stórt þessi geymsla megi vera né möguleika þeirra á að koma á veiruaukningu (þ.e. afturvirka veiru) hjá þeim sem taldir eru hreinsaðar af sýkingum.
Sumir af árásargjarnustu rannsóknum í dag felur í sér svokallaða "kick-kill" stefnu með því að nota örvandi lyf sem geta "sparkað" duldum HIV út úr því að fela sig og leyfa því að efri umboðsmaður eða stefna að "drepa" nýliða veiruna.
Í þessu sambandi hafa vísindamenn náð góðum árangri með notkun lyfja sem kallast HDAC hemlar, sem hafa verið notuð til að meðhöndla flogaveiki og geðraskanir. Þrátt fyrir að rannsóknir hafi sýnt að nýrri HDAC lyf geta valdið dormant veira, þá hefur enginn enn tekist að hreinsa lónið eða jafnvel draga úr stærð þeirra. Hugsanir eru nú festir á samsettri notkun HDAC og annarra skáldsagna lyfja (þar með talið PEP005 , notað til að meðhöndla tegund af sólbundinni húðkrabbameini).
Erfitt er hins vegar sú staðreynd að HDAC hemlar geta hugsanlega valdið eiturverkunum og bælingu á ónæmissvörunum. Þess vegna eru vísindamenn einnig að leita að lyfjaflokki, sem kallast TLA örvar, sem virðast vera fær um að hvetja til ónæmissvörunar frekar en að "hrynja" veirunni úr að fela sig. Snemma prímatrannsóknir hafa verið efnilegar, með ekki aðeins mælanleg lækkun á duldum geymum heldur veruleg aukning á virkjun CD8 "morðingja".
> Heimildir:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "HIV bóluefni: Nýlegar framfarir, núverandi vegfarar og framtíðarleiðbeiningar." Journal of Immunology Research. 25. apríl 2015; Vol. 2015; Doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "HIV Elite Controller Study (MMA-0951)." The Rockefeller University; New York, NY; 9. febrúar 2011.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "HIV-1 meðferð með einstofna mótefni 3BNC117 veldur ónæmisviðbrögðum gegn HIV-1." Vísindi. 5. maí 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Histón deacetylasahemlar hamla skerðingu á HIV sýktum frumum með eitilfrumum með eitilfrumumæxli . " PLoS Pathogens . 14. ágúst 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll-eins og viðtakandi 7/8 (TLR7 / 8) og TLR9 agonists vinna saman að því að auka HIV-1 umslag mótefnavaka í rúsumósa." Journal of Virology. Mars 2014; 88 (6): 3329-3339.